质子泵抑制剂-基础与临床.pptVIP

质子泵抑制剂-基础与临床 大连市中心医院 王朝晖 质子泵抑制剂的发展史 1、质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI） 2、20世纪70年代细胞受体的发现使得H2受体拮抗剂（H2RA）应用于临床，酸相关性疾病治疗的一次革命； 3、1971年，George Sachs和John Forte首次报道了酸泵（H+-K+-ATPase）的基本特征，并一致认为是壁细胞分泌胃酸过程的最终环节； 4、壁细胞质子泵（H+-K+-ATPase）的发现和认识对质子泵抑制剂的问世起了极大的促进作用； 1979年末，化学家们在历经了无数次失败和尝试后终于合成了化合物H168/68，化学名为奥美拉唑（omeprazole），这是当时在试验动物体内外及人体外组织测试中抑酸能力最强的化合物； 研究结果于1982年在斯德哥尔摩召开的世界胃肠病大会上正式报道； 1989年第一个质子泵抑制剂奥美拉唑问世并应用于临床，从此酸相关性疾病的治疗揭开了一个全新的篇章。 此后，1992-1994年间，兰索拉唑和泮托拉唑相继面世，1998年雷贝拉唑在日本研制成功并推向市场； 上述4种质子泵抑制剂核心部分的化学结构均为苯并咪唑环，为含左旋和右旋两种光学异构体的消旋体化合物； 近年Barry Sharpless等采用不对称氧化合成技术合成了单一异构体化合物单纯左旋奥美拉唑，即埃索美拉唑（esomeprazole）； 不同质子泵抑制剂的特点 不同质子泵抑制剂的分子结构类似，作用机制相同，研制不同药物的目的是希望通过药物结构的局部改变达到更好的药代动力学结果； 如兰索拉唑在结构上呈现较强的亲脂性，能迅速通过壁细胞膜发挥作用；泮托拉唑和雷贝拉唑很少与细胞色素P450代谢相作用，与其他药物在肝内代谢干扰较少；埃索美拉唑比原来消旋体奥美拉唑有更好的生物利用度及代谢动力学特征，临床疗效也更优越。 质子泵抑制剂的药代动力学 各种PPIs的分子结构相似，作用机制相同，因此具有相似的药效学特征； 不同PPIs的差异主要表现在其药代动力学上； 吸收：不同PPIs的口服生物利用度存在一定的差异，但这种差异不至于引起临床疗效上的不同，因为制定给药剂量时已充分考虑了这种生物利用度的差异； 分布： PPIs与血浆蛋白的结合率均在95%以上，主要分布到细胞外液； 所有PPIs均可通过胎盘，奥美拉唑难以通过血脑屏障；奥美拉唑和泮托拉唑在乳汁中分布较低，而兰索拉唑在乳汁中的浓度几乎与血浓度相当，因此PPIs应慎用于妊娠和哺乳期妇女； PPIs的代谢 1、 PPIs与细胞色素P450酶 细胞色素P450酶是体内与药物代谢相关的重要酶系； 一个肝细胞中可含多种CYP酶，一种CYP酶可催化多个药物代谢，而一个药物大多通过一种酶（或以一种酶为主）进行代谢； 众多的CYP酶家族中，仅CYP1、 CYP2、 CYP3三个家族为重要的药物代谢酶； 2、 PPIs在肝脏中的代谢 所有PPIs都在肝脏大量代谢成无活性代谢物，催化PPIs代谢的酶主要是CYP2C19和CYP3A4； 奥美拉唑80%经CYP2C19途径，其次为CYP3A4途径，其对CYP2C19亲和力比CYP3A4高10倍，理论上容易与CYP2C19底物发生相互作用，如与地西泮、苯妥英钠、华法林等药物合用时应监测血药浓度或减少后者的剂量； CYP3A4在兰索拉唑代谢中占有相当比重； CYP2C19是泮托拉唑主要代谢途径； 雷贝拉唑由于部分药物在体内可自动还原为硫醚化合物（非酶途径），因而其代谢对CYP2C19 和CYP3A4依赖程度均较低； 不同PPIs代谢对CYP2C19依赖程度差别较大，按代谢对CYP2C19依赖程度由大到小依次为：奥美拉唑＞泮托拉唑＞兰索拉唑＞雷贝拉唑； CYP2C19的遗传多态性 1、慢代谢（poor metabolizers,PMs） 快代谢（extensive metabolizers,EMs） 2、 CYP2C19的遗传多态性呈现出种族差异，PMs在白种人比例为3-5%，亚洲人13-23%，我国汉族人占19.8% 3、 CYP2C19的活性缺陷为常染色体隐性遗传，受一对等位基因的调控； 4、根据基因分型结果，PMs主要由3种基因型个体构成（即m1/m1,m2/m2,m1/m2），而EMs分为纯合子（wt/wt）与杂合子（wt/m1或wt/m2）；中国人EMs的基因型中杂合子占有较大比例；而白种人EMs纯合子占70% 5、 PMs的CYP2C19酶活性＜杂合子EMs＜纯合子EMs，提示中国人对PPIs的总体代谢能力低于白种人。 6、不同的CYP2C19基因型个体对PPIs的代谢速率不同，导致相同剂量下PMs的血药浓度比EMs高，药物在体内驻留时间更长，浓度-时间曲线下面积（AUC）更大，最终表现为