他汀类药物的非心血管作用.doc

他汀类药物的非心血管作用（综述） ??? 背景介绍 他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酸-辅酶A还原酶抑制剂）是动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防和二级预防的基石。全世界有超过两亿人服用此类药物，仅美国就有3000多万人。 他汀类药物一级预防和二级预防的随机对照试验（RCTs）和Meta分析发现，他汀可明显降低所有患者心血管疾病所引发的心肌梗死、卒中和死亡风险及高危患者的全因死亡风险。除了降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）之外，他汀类药物还具有抗炎及直接作用于斑块的作用，从而可稳定冠脉斑块甚至部分逆转粥样硬化。 他汀类药物作为通常为无症状人群的一级预防用药，并且会长期服用。因此需要慎重地权衡相关利弊。除了具有降脂作用外，他汀还表现出其它作用，即多效性作用，而这种作用可能是通过降低全身炎症、改善内皮功能和降低血小板高反应性而实现。 然而，他汀类药物也可通过过度降低胆固醇或其它机制产生有害作用。尽管大部分人群可耐受他汀，但他汀类药物使用后的潜在害处也引起了广泛的关注。 临床试验中他汀类药物有关的非心血管危害包括肌病和糖尿病，而非心血管获益则可减少造影剂肾病和胰腺炎发生率。未来临床试验及注册研究需要细致评估他汀类药物的相关作用，这将有助于区分哪部分患者最有可能或最不可能出现哪种作用。 在现有的证据下，来自约翰霍普金斯Ciccarone心脏病预防中心的Chintan S Desai等详细评估了他汀类药物潜在的非心血管危害和益处。相关文章在线发表于7月17日的BMJ杂志。 肌病 肌病会以不同形式发生，其特定定义在各个研究中也不尽相同。他汀类药物最严重的肌病表现为横纹肌溶解，通常定义为肌酸激酶超过正常上限40倍以上或过高的肌酸激酶引发肾衰竭。肌炎（肌病）定义为与肌酸激酶超过正常上限10倍相关的肌肉疼痛。肌痛则指出现肌肉疼痛不伴肌酸激酶升高。 胆固醇治疗试验（CTT）协作组对26项随机对照试验共17万例患者进行了一项Meta分析，研究者分析了人体试验中横纹肌溶解的个例。其中5项试验比较高强度他汀（估计降LDL-C≥50%）与低强度他汀（估计降LDL-C为30-45%）的试验发现额外风险为4人/10000人（14例 VS 6例）。有21项试验为安慰剂与他汀比较，横纹肌溶解的额外风险为1人/10000人（14例 VS 9例）。 在两项比较辛伐他汀80mg与20mg的试验中，高剂量组横纹肌溶解的发生均大于低剂量组。估计肌炎和横纹肌溶解的总发病率为0.5/1000人年和0.1/1000人年。 一项系统综述评估了35个他汀试验（74102例患者）中肌病风险与他汀使用的关系。有16项试验（68110例患者）报告了横纹肌溶解，未发现他汀类药物较安慰剂的风险明显升高（相对风险=1.06）。此外，有近乎60%的横纹肌溶解发生在同时服用与他汀相互作用药物（如贝特类药物）的患者身上。 根据研究设定的阈值，16项试验（41457例）出现肌酸激酶升高，部分患者出现肌肉疼痛，但肌酸激酶的升高与他汀治疗没有关系。21项试验（48138例）出现肌痛不伴肌酸激酶升高。他汀类药物较安慰剂出现肌痛的相对风险为0.99（0.96-1.03）。当对个别药物进行评估时，与安慰剂相比，只有阿托伐他汀肌痛的发生率较高（5.1% v 1.6%）。 对西立伐他汀的单独分析显示，西立伐他汀发生横纹肌溶解的风险是安慰剂的12倍。由于横纹肌溶解的风险，该药已于2001年撤市。 近期的第3个Meta分析同样评估了肌病，在14项一级预防研究中（46262例患者），9项报告了肌痛，但未出现肌酸激酶升高。他汀类药物与安慰剂的风险无明显区别（7.9% v 7.6%），两组间肌炎（0.3% VS 0.2%）和横纹肌溶解未见明显增加。 对随机对照试验的Meta分析显示，他汀类药物可轻度增加肌炎和横纹肌溶解的风险，但与肌痛无关。而相关风险大部分局限于高剂量的他汀，特别是辛伐他汀80mg（现已不推荐使用），美国食品药品监督管理局也建议有限使用。他汀相关的肌病同样容易发生在同时服用增加他汀有效血药浓度药物的患者身上。 关注和争议 尽管这些可靠的数据来源于随机试验，但他汀类药物相关的肌病仍引起了人们的广泛关注。大部分关注来源于非对照观察性研究中他汀相关肌痛的发生率高于随机试验。 在全美健康和营养测试调查中，研究者对3580例成人进行了横断面观察性研究，他汀服用者和非他汀服用者所有骨骼肌疼痛的患病率分别为22%与16.7%。在法国一项对7924例连续性患者的研究（PRIMO研究）中，10.5%的患者出现骨骼肌疼痛。 随机试验中也同样出现了类似较高发生率的肌痛症状，但他汀类药物与安慰剂未见明显区别，在心脏保护研究（HPS）为期中位5年的随访中，33%分配至辛伐他汀或安慰剂的患者出现某种程度的肌肉疼痛，但两组间没有差别。 对