利福平和异烟肼致小鼠肝损伤模型的特征研究.PDFVIP

·５８６· 中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０１９Ａｐｒ；３５（４）：５８６～９０ 网络出版时间：２０１９－３－１４１４：１７　网络出版地址：ｈｔｔｐ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ１４４５．０５６．ｈｔｍｌ ◇实验方法学◇ 利福平和异烟肼致小鼠肝损伤模型的特征研究 １ ２ ３，６ ４ ３，５ ３ ３ 向晓雪 ，艾佳晨 ，赵　科 ，刘志寿 ，向菊芳 ，华晓萍 ，谭正怀 （１．四川中医药高等专科学校药学院，四川 绵阳　６２１０００；２．昆明科灵生物科技有限公司，云南 昆明　６５００００； ３．四川省中医药科学院，四川 成都　６１００４１；４．大竹县人民医院药剂科，四川 达州　６２５１００； ５．成都中医药大学药学院，四川 成都　６１００７２；６．四川大学药学院，四川 成都　６１００１４） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０１９．０４．０２８ 佳、异常乏力或软弱、恶心或呕吐、深色尿、眼或皮肤黄染，严 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－１９７８（２０１９）０４－０５８６－０５ 重者出现肝衰竭［３］。异烟肼（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ，ＩＮＨ）、利福平（ｒｉｆ ［４］ 中国图书分类号：Ｒ３３２；Ｒ３２２．４７；Ｒ３６３３３２；Ｒ５７５；Ｒ９７８．３ ａｍｐｉｃｉｎ，ＲＩＦ）、吡嗪酰胺、乙胺丁醇均可引起肝脏损害 。 摘要：目的　建立抗结核药物性肝损伤模型，为评价防治该 许多患者由于发生严重的肝脏毒性而不得不终止治疗，反复 类疾病的新药研究提供理想工具。方法　分别单次灌胃小 多次终止治疗常诱发结核杆菌的耐药性，最终导致患者无药 －１ －１ ［５］ 鼠利福平（ＲＩＦ）１００ｍｇ·ｋｇ 或３００ｍｇ·ｋｇ ，或连续灌胃 可治而死亡 。 －１ －１ 　　研发针对抗结核药物所致肝损伤的治疗药物，是全球医 ＲＩＦ３００ｍｇ·ｋｇ 、异烟肼（ＩＮＨ）１５０ｍｇ·ｋｇ 或 ＲＩＦ３００ －１ －１ 药工作者所追求的主要目标。研究药物的主要工具是动物 ｍｇ·ｋｇ ＋ＩＮＨ３００ｍｇ·ｋｇ １～３周，测定其生化及病理 学指标。结果　单次灌 胃 ＲＩＦ后，小鼠血清总胆红素 模型，目前已经建立了 ＲＩＦ联合 ＩＮＨ致动物肝损伤模 －１ 型［６－７］，但单独使用ＲＩＦ或ＩＮＨ复制肝损伤模型，以及 ＩＮＨ （ＴＢＩＬ）水平逐渐升高。连续给予 ＩＮＨ１５０ｍｇ·ｋｇ 、ＲＩＦ －１ －１ －１ 和ＲＩＦ联合使用所致肝损伤３种动物模型的异同，ＩＮＨ与 ３００ｍｇ·ｋｇ 或ＩＮＨ１５０ｍｇ·ｋｇ ＋ＲＩＦ３００ｍｇ·ｋｇ １～３ 周均可明显增加小鼠肝脏指数，ＲＩＦ单独或与ＩＮＨ联用均可 ＲＩＦ合用对肝损伤的相互作用本质等问题，均未得到相关实 升高小鼠血清谷丙转氨酶（ＡＬＴ）、谷草转氨酶（ＡＳＴ）及ＴＢＩＬ 验佐证。为此，本文拟通过析因设计，探讨 ＩＮＨ、ＲＩＦ单独使 水平，肝脏组织出现空泡样病变。ＲＩＦ与ＩＮＨ合用２周、３周 用致肝损伤的特点，ＲＩＦ、ＩＮＨ二药在ＲＩＦ联合ＩＮＨ致肝损伤 时，在肝指数及ＡＬＴ水平方面表现出明显的拮抗作用，在３ 中的地位及相互作用。 周时对ＴＢＩＬ水平也表现出明显的相互拮抗作用，病理结果 １　材料 类似。结论　ＲＩＦ是造成小鼠肝损伤的主导因素，与ＩＮＨ联 １．１　药物与试剂