埃博拉病毒入侵人tim分子的结构跟结合 ps 的分子基础文档.pdfVIP

2015 年 第 60 卷 第 35 期：3438 ~ 3453 《中国科学》杂志社 特邀论文 SCIENCE CHINA PRESS 埃博拉病毒入侵: 人TIM 分子的结构与结合PS 的分子基础 ① ① ① ① ② ① ① ③ ④ ② 王寒 , 齐建勋 , 刘宁宁 , 李燕 , 高俊 , 张廷虹 , 柴彦 , 高峰 , 张浩 , 李向东 , ① ①⑤ ⑥* ①⑦⑧* 叶昕 , 严景华 , 逯光文 , 高福 ① 中国科学院微生物研究所病原微生物与免疫学重点实验室, 北京 100101; ② 中国农业大学农业生物技术国家重点实验室, 北京 100193; ③ 中国科学院遗传与发育生物学研究所, 北京 100101; ④ 安徽大学生命科学院, 合肥 230039; ⑤ 中国科学院微生物研究所微生物生理与代谢工程重点实验室, 北京 100101; ⑥ 四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室, 成都 610041; ⑦ 中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所, 北京 102206; ⑧ 中国科学院北京生命科学研究院免疫与健康联合研究中心, 北京 100101 * 联系人, E-mail: luguangwen2001@126.com, gaof@ 2015-11-09 收稿, 2015-11-13 接受, 2015-11-26 网络版发表 国家自然科学基金、中国科学院战略重点研究项目(XD以及中国科学院院长基金埃博拉病毒研究特别项目资助 摘要 研究表明, 人T 细胞免疫球蛋白黏蛋白(human T-cell immunoglobulin and mucin 关键词 domain, hTIM) 受体分子能够促进包括埃博拉病毒在内的很多囊膜病毒的入侵. hTIM介导 人T 细胞免疫球 的病毒入侵过程高度依赖于位于受体分子胞外区远膜端的免疫球蛋白V 区(immunoglobulin 蛋白黏蛋白分子 variable (IgV)-like)结构域与病毒囊膜中磷脂酰丝氨酸(phosphotidylserine, PS) 的特异性相 蛋白质晶体结构 埃博拉病毒入侵 互作用. 人类TIM家族共有3个成员: hTIM-1, hTIM-3和hTIM-4. 虽然相应的小鼠TIM分子 磷脂酰丝氨酸结合 的结构已经解析, 但hTIM分子的IgV结构特征及其识别PS 的分子基础仍然未知. 同时, 有 机制 研究表明, 引起西非大规模埃博拉疫情爆发的2014-扎依尔-埃博拉病毒可能较其先前流行 株具有更强的致病能力. 但目前尚未有2014-扎依尔-埃博拉病毒利用hTIM分子入侵细胞 及其与1976-扎依尔-埃博拉病毒的入侵能力比较的研究报道. 本研究证明了整合有1976- 和2014-扎依尔-埃博拉病毒囊膜糖蛋白(glycoprotein, GP) 的假病毒均可以利用hTIM-1 和 hTIM-4入侵细胞, 并且表现出相近的入侵效率. 进一步证明了hTIM分子不与埃博拉病毒 GP蛋白直接相互作用, 而是通过结合病毒囊膜中的PS分子而促进病毒感染. 随后解析了3 种hTIM分子IgV结构域的高分辨率晶体结构以及hTIM-4 与磷酸丝氨酸的复合物晶体结构. 令人意外的是, 3种hTIM分子的PS结合槽呈现出各自不同的局部结构特征且在目前已解析 结构的小鼠同源分子中均未被观察到. 这些结构特