北京医疗机构制剂刺激性.DOC

北京市医疗机构制剂刺激性、过敏性 和溶血性研究技术指导原则 一、概述 通过对医疗机构制剂（以下简称“制剂”）经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药，观察用药局部产生的毒性（如刺激性和局部过敏性等）和/或对全身产生的毒性（如全身过敏性和溶血性等），从而为制剂临床前安全性评价提供重要的参考。 本指导原则适用于非口服给药途径中药制剂、化学制剂的刺激性、过敏性和溶血性试验研究。 二、一般要求 遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。 研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。 试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。 本指导原则不可能涵盖相关研究中的所有情况，仅作为目前对制剂刺激性、过敏性和溶血性试验研究的基本要求。具体制剂品种的相关研究应在本指导原则基础上，根据制剂的自身特点，遵循“具体问题具体分析”的原则。 三、基本内容 制剂的开发背景和研究基础各不相同，在制剂刺激性、过敏性和溶血性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。 （一）试验项目的选择 1.制剂注册申请 （1）中药制剂若满足以下全部条件，可免于进行刺激性、过敏性和溶血性试验： ①根据中医药理论组方； ②处方组成中不含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材（毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒/剧毒和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等）； ③处方组成不含有十八反、十九畏配伍禁忌； ④处方中的药味用量不超过法定药品标准规定； ⑤利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的）； ⑥该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史； ⑦能提供可靠的临床安全性资料。 （2）申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可免于进行刺激性、过敏性和溶血性试验。 （3）本医疗机构已有品种的改剂型品种，如果配制工艺无质的改变且临床用量、给药途径相同，可免报刺激性、过敏性和溶血性研究资料（缓释、控释制剂和注射剂除外）。否则，应按临床拟用途径比较改变前后的刺激性、过敏性和溶血性反应。 （4）皮肤给药制剂：应进行皮肤刺激性试验、皮肤过敏性试验，必要时应进行眼刺激性试验、光毒性试验。 （5）滴鼻剂：应进行鼻粘膜刺激性试验、皮肤过敏性试验。 （6）口腔用制剂：应进行口腔粘膜或鼻粘膜刺激性试验、皮肤过敏性试验（如喷雾剂）。 （7）眼用制剂：应进行眼刺激性试验、皮肤过敏性试验。 （8）直肠、阴道用制剂：应进行相关腔道粘膜刺激试验、皮肤过敏性试验。 （9）化学制剂注射剂品种，参照新药的注射剂相关研究技术要求进行试验研究，提供申报资料及文献资料。 2.制剂补充申请 （1）增加中药制剂的功能主治（需延长用药周期或者增加剂量者）、增加化学制剂的适应症，应当提供刺激性、过敏性和溶血性研究资料。 （2）变更制剂使用剂量，应当提供刺激性、过敏性和溶血性研究资料。 （3）变更制剂规格，若此类变更引起药用物质基础的明显改变，或对制剂的吸收、利用可能产生明显影响，根据需要提供刺激性、过敏性和溶血性研究资料。 （4）变更制剂的辅料，若此类变更对药用物质基础或对制剂的吸收、利用有影响，根据需要提供刺激性、过敏性和溶血性研究资料。 （5）变更制剂的配制工艺，如果其配制工艺的改变已改变药用物质基础的，应当按临床拟用途径比较改变前后的刺激性、过敏性和溶血性反应。 （6）替代或减去制剂标准处方中的毒性药材或处于濒危状态药材，若替代药材为毒性药材，或者被替代的药材在处方中处于主要地位的，应按临床拟用途径比较改变前后的刺激性、过敏性和溶血性反应。 （7）补充完善制剂说明书安全性内容，需提供刺激性、过敏性和溶血性研究资料。 （二）受试物 中药制剂：受试物应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特殊性，建议临用现配。 化学制剂：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或配制样品质量和安全性的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。 （三）实验动物 试验应选择正常、健康的动物，雌性动物须未孕。体重差异应在平均体重的20%之内。动物种属的选择视试验的具体类型而