南京中大方案.docx

研究内容 本课题仅仅围绕着抑郁症基因与环境及其相互作用的机制研究，从临床药物疗效的个体差异入手主要回答以下的科学问题，并主要由……协助东南大学附属中大医院完成： 不同作用靶点和精神药理机制的抗抑郁药物、（早期）负性生活事件和/或发病急性期应激因素对抗抑郁药物疗效个体差异是否有影响？即主要的环境因素是否影响临床疗效？ 对比分析抑郁症高发家系和散发患者，有或无（早期）负性生活事件和/或应激因素的患者对抗抑郁药物疗效是否存在个体差异，即遗传和环境因素及其相互作用是否影响药物反应？ 哪些神经影像内表型可预测药物反应个体差异，脑功能即刻效应是否能反应药物治疗的早期疗效并预测长期疗效？ 与抗抑郁药物疗效相关的易感基因及其功能是什么？该易感基因如何影响脑结构和脑功能，如何与主要的环境因素相互作用能够从而影响临床治疗疗效？ 围绕着主要的科学问题本课题的主要研究内容包括： 在临床多中心密切合作的基础上，根据国际上公认的美国精神疾病诊断手册第四版（diagnostic statistical manual-IV，DSM-IV）诊断单相抑郁症，分别选择入组临床高度同质的首发或反复发作抑郁症患者入两类抗抑郁剂治疗组{选择性五羟色氨再摄取抑制剂（selectivitive serotonin reuptake inhibiters，SSRIs）组和选择性五羟色氨去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and noradrenalin reuptake inhibiter，SNRI）组各500例]，治疗前及治疗后每两周（第2、4、6、8、10、12周）均采用汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）评定疾病严重程度和治疗疗效（即予HAMD量表减分值和减分率表示），治疗前和治疗12周后采用神经认知量表多纬度全面评定精神活动性、工作记忆、词汇功能、视觉构建能力以及执行功能，治疗前综合应用生活事件量表（Life Events Scale，LES）、Wheatley应激量表、社会支持评定量表（Social Support Rating Scale，SSRS)、艾森克人格测验(Eysenck Personality Questionnaire,EPQ),、家庭环境量表中文版(Family Environment Scale-Chinese Version,简称FES-CV)和儿童期受虐史问卷全面了解（早期）负性生活事件、发病急性期应激因素、社会支持、人格特征、家庭社会环境特征同时确定有无精神障碍家族史和用药史（反复发作患者），在有或无负性生活事件或应激因素患者组、有家族史或散发患者组进一步比较抗抑郁药物疗效的差异，以确定影响药物反应的环境、遗传因素和临床表型。 结合利用多模态神经影像技术[基于像素测量技术（voxel-based measurement,VBM），弥散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI），磁共振波谱分析（MR spectroscopy，MRS），静息状态和任务状态功能核磁共振技术（functional magnetic resonance imaging,fMRI），脑功能连接]分别于治疗前和治疗12周后选取符合入神经影像研究组的患者各治疗组20名进行扫描，结合采用海马结构形态的构划和皮层厚度的测定、以及局部一致性和脑区功能连接分析综合判断脑结构功能、白质纤维完整性及脑神经生化代谢水平，着重分析各指标尤其是脑功能即刻效应及其变化与疾病严重程度、心理相关量表分值、早期和长期疗效的相关性以及药物反应相关影像内表型。 依据抑郁症病因学及精神药理学研究进展、结合药物基因组学、生物信息学新技术选择药物反应相关候选基因遗传标记：主要关注药物代谢酶系统尤其是肝脏细胞色素氧化酶(cytochrome P450，CYP450)各亚型（CYP2D6，CYP2C19，CYP2C9，CYP3A4和CYP1A2）酶基因，主要关注抑郁症传统的单胺病因假说相，以及最新的抑郁症海马神经可塑障碍病因假说，以及胞内信号转导通路，还有抑郁症的“皮质激素受体”假说，继而结合运用基因芯片、关联分析、单倍体关联分析确定候选基因型或多遗传标记与药物反应的相关模式 综合分析环境和基因相互作用的临床药物疗效个体差异中的因果关系和多层次作用机理。  二、预期目标课题总体预期目标： 本课题主要围绕抑郁症“基因和环境及其相互作用发生机理”这一关键科学问题，从抗抑郁剂临床药物疗效个体差异入手，综合应用临床神经心理学、分子遗传学、基因影像学、药物基因影像学和现代生物信息学等策略，综合分析药物疗效与遗传易感性、疾病临床特征、疾病影像特征以及环境因素的关系，为阐明抑郁症发生机制和抗抑郁剂精神药理机制并筛选和确定干预治疗的新靶点