HIV、IDS的研究进展简介.docVIP

曾耀英 暨南大学组织移植与免疫教育部重点实验室主任 一、HIV/AIDS的研究进展简介[1-5] 艾滋病（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）无疑是人类空前最严重的疾病，这不仅仅是因为它是一种流行范围最广的传染病，而且它还是一种死亡率几乎高达100％的疾病。自从1983年证实人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是AIDS的病因以来，20多年过去了，HIV病（从HIV感染到AIDS发病整个病程称作“HIV病”，即“HIV disease”）的流行还丝毫没有出现减弱的趋势。2003年是HIV感染人数和AIDS死亡人数达历史的高峰。根据世界卫生组织的报告（表1，2），2003年全球大约有5百万人感染了HIV，平均每天15,000人，其中增幅最大的是撒哈拉沙漠以南的非洲地区，其次是亚太区（主要是印度和中国）。全球HIV 感染现时累积人数达4千万，其中95％的感染者居住在发展中国家，AIDS死亡人数达3千万。单是2003年全球就有3百万人死于AIDS。据估计，从现在到2010年，全球还可能有另外的4千5百万人被感染。AIDS是人类医学史上最大规模的流行病。在撒哈拉沙漠以南非洲地区，HIV的流行率为7.5-8.5％，累积感染率高达50％。它正在威胁着世界的安全，对人类的生存所带来的负面影响难以想象。然而，我们相信：只要全人类都意识到问题的严重性，依靠科学就一定能征服AIDS。 就单一病因的疾病而言，HIV/AIDS的研究最为深入。在全球范围内集中了数以万计的顶尖科学家，在病因学、分子病毒学、自然史学、流行病学、免疫学、药物学、发病学和临床医学等领域进行广泛而精细的研究，已发表的论文达125,000多篇。HIV/AIDS的科学研究突出的特点是多学科联合和互动，基础与临床密切结合。AIDS药物研究的丰硕成果，就是上述特点的最好的例子。蛋白酶抑制剂和HIV入胞阻断剂的研究经历：从药靶的确定、表达、纯化到晶体图像的绘制、计算机分子建模、候选药物的设计；从实验室药理学和药物学研究到临床试验。这是一个漫长而艰难的历程，如果缺乏人类的大合作精神是绝对不可能的。 在过去的20多年里，HIV/AIDS研究已经取得不少成果（表3），其中最具影响力的成果有：明确鉴定HIV是AIDS的病因；明确鉴定CD4、CCR5和CXCR4是HIV的细胞受体；建立高效抗逆转录病毒疗法（highly active anti-retroviral therapy, HAART）。AIDS病因鉴定是一切后续研究的基础；HIV进入细胞所依赖的分子的鉴定，使我们能够研究出阻止病毒进入细胞的药物；由于HAART的引入，AIDS的病死率大幅下降（图1）。因此，人们曾期待HAART能带来奇迹，通过抗逆转录病毒治疗清除感染者体内的HIV。人们很快就发现：由于病毒突变而产生耐药，由于病毒潜伏药物无法发挥作用。虽然使用HAART治疗可以大幅降低血浆病毒载量，但是一旦停药，很快就大幅攀升。此外，现有抗逆转录病毒药物毒副作用明显，治疗方案复杂，使HAART的治疗难以实施。因此，研制毒副作用小、价格低的药物，不但有益于患者，而且也会有助于阻止疾病的进一步传播。 在过去的20年里，尽管科学家已经做了大量尝试，以发展预防性疫苗。迄今还没有任何一个临床方案获得成功。在过去20多年里人们从未停止过免疫治疗的尝试，尽管已有不少报道指出，某些免疫治疗方案能增强感染者体内针对HIV的免疫应答，但是迄今尚缺乏肯定临床疗效的依据。科学家已经意识到，无论是HAART治疗的“不彻底性”，或者疫苗研制失败，或者免疫治疗无效，均可归因于人们对HIV与人体免疫系统相互作用的规律性等问题缺乏真正意义上的了解。这些问题可归纳为：HIV感染是如何使CD4+ T细胞（CD4＋HTL）丢失？是HIV的直接的细胞致病性（cytopathogenicity）起主导性作用？或者是慢性免疫活化加速T细胞凋亡起主导性作用？CD8+ T细胞是如何失去清除病毒的功能？是病毒突变产生免疫逃逸？或者是CD8+ T细胞（CD8+ CTL）成熟、分化异常导致功能缺陷？HIV原病毒DNA（proviral DNA）在休止CD4+ T细胞内潜伏与免疫记忆的机制有什么区别？通过活化这些细胞是否有助于清除潜伏的HIV？HIV通过突变以适应宿主的环境是好事？或者是坏事？近年的研究结果已经开始揭示隐藏这些问题底下的分子细节。正是这些知识，使我们能够改善现有的药物研发策略和临床治疗方案，以实现彻底清除体内HIV乃至消灭艾滋病的目标。 近年的研究进展给我们留下非常深刻的印象：HIV感染是AIDS发生和发展的原始动因，而普遍性免疫过度活化是AIDS发展的推动因素。 后者不但给HIV提供更