细胞凋亡与衰老.doc

细胞凋亡与衰老 人们早就注意到，许多正常组织的有丝分裂过程伴有必然的细胞丢失，这样才能维持动态平衡，保证组织器官的正常发育和生理功能的演化。细胞丢失的方式有二，即排出或死亡。在除内分泌腺外的绝大多数组织，细胞不能被排出，所以必须死亡。这种死亡是生理性，称为渐进性坏死（necrobiosis）。当时，人们只知道这种死亡与坏死完全不同，死亡细胞并不发生肿胀而是萎缩，故也称皱缩性坏死（shrinkage necrosis），但并没有对necrobiosis的形态特征进行系统研究。直到1972年英国Aberdeen大学病理学系的Kerr和Wyllie才首次较详细地描述了这种死亡的超微结构，由此奠定了apoptosis的形态学基础，并展望了其可能的生物学意义。Kerr等人接受该校希腊语系Cormack教授的建议，将这种细胞死亡命名为apoptosis,旨在强调正常细胞的替代、更生和细胞死亡之间的平衡关系，也就是说，这种利他性(altruistic)细胞死亡的目的和意义在于保证机体作为整体的生命，如同秋天落叶在保护树的生命一样。1980年，Wyllie等从结构与功能的关系出发，率先对凋亡进行了生物化学方面的研究，发现凋亡细胞核DNA独特的裂解方式，才引起了各学科学者的兴趣，拉开了细胞凋亡研究热潮的序幕。90年代初期，研究细胞凋亡的热度有增无减，据美国肿瘤研究协会（AACR）统计，有关细胞凋亡的论著每月就有50篇出现于各种学术期刊上。目前认为凋亡与细胞的生长、分化一样属最基本的细胞学事件或过程，是一种普遍存在的生物现象，它受基因调控，可为生理性或病理性。 细胞凋亡已成为肿瘤学、衰老医学、毒理学、药理学、免疫学等多学科、多领域的热门课题。 第一节? 细胞凋亡的基础 1.1 细胞凋亡的概念 细胞死亡是临床和病理中常见的重要现象，对于细胞死亡及其机制的研究贯穿于整个病理学与临床医学研究史中。随着对细胞死亡的不断深入研究，已发现细胞受到不同的病理损伤因素刺激时，发生死亡的类型和机制不同。其中最常见的细胞死亡方式为坏死(necrosis)，这是一种细胞损伤的被动死亡过程。近年来，人们已经认识到细胞死亡不仅仅是病理性的，同时还是一个与增殖和分化一样重要的生理过程，是受基因调控的一种主动死亡方式。如同增殖和分化一样，细胞内存在着控制主动“自杀”死亡的机制，细胞的这种死亡方式无论是在形态、生化特征，还是在分子事件上，都与损伤因素引起的坏死不同，这就是细胞凋亡。 1.1.1 ?细胞凋亡概念的提出 细胞凋亡(apoptosis)或称程序化细胞死亡（programmed cell death, PCD），是多细胞有机体为调控机体发育，维持内环境稳定，在内外因素的作用下由基因调控的细胞主动死亡过程。对凋亡概念的认识和研究可划分为形态、生化和基因3个阶段。本世纪六十年代，Kerr在形态学上描述了在结扎肝静脉后增生的肝实质发生退行性变化是一种明显的细胞死亡方式，这种死亡细胞变圆固缩，散在分布。由于当时细胞死亡与坏死是同义词，Kerr将这种细胞死亡方式命名为固缩坏死(shrinkage necrosis)。然而，固缩坏死常发生在有生物学意义的背景中，并在形态学上与坏死明显不同。因此，1972年，Kerr等提出了细胞凋亡的概念。经过后来诸多学者的研究，对细胞凋亡的意义有更深入的认识，认为细胞凋亡是生物体普遍存在的现象，广泛发生于胚胎形成、器官发育、组织更新、受损和衰老细胞的清除、维持组织器官中细胞数目的恒定等生理和病理过程。 1.1.2 细胞凋亡的生物学意义 细胞凋亡是多细胞生物生命活动中所必须的，具有重要的生理学意义，在生物界普遍存在，贯穿于全部寿命周期中，细胞凋亡是生物在进化过程中形成的死亡方式。细胞凋亡是一种新发现的细胞死亡类型，但细胞凋亡并非有弊无益，细胞凋亡的生物学效应具有两面性： ??? 1．细胞凋亡的生物学作用 （1）确保正常生长发育。它可以清除生长发育过程中多余细胞或老化细胞。 （2）维持机体内环境稳定。细胞凋亡参与了正常成年组织细胞更新、生理器官的内分泌调控（如子宫产后复原，月经周期子宫内膜的脱落）以及对受损不能修复的细胞或突变细胞的清除等重要生理过程。 （3）发挥积极的防御功能。当机体受到病原微生物感染时，宿主细胞发生主动凋亡，导致被感染细胞的死亡和微生物的清除。以牺牲自身个别细胞来清除外来物，保持自身整体的稳定，起到宿主防御作用。 2．细胞凋亡与疾病 ???（1）细胞凋亡不足：如肿瘤、自身免疫疾病和病毒感染等。细胞凋亡不足,导致细胞群体的稳态被破坏，病变细胞异常增多或病变组织体积增大，器官功能异常。 ??? （2）细胞凋亡过度：在致病因素的作用下，心肌细胞、神经元凋亡过度时可引起心肌细胞、神经元数量减少，脏器功能减退，如：心肌缺血与缺血-再灌注损