课件：的运动并发症和剂末现象的诊治.ppt

实现CDS方式比较：左旋多巴类 静脉或肠内输注左旋多巴： 可产生稳定的左旋多巴血药浓度 可严重波动疗效显著 操作困难，并发症多，依从性差 左旋多巴/DDC抑制剂/COMT抑制剂口服 延长左旋多巴半衰期，减少血药浓度的波动 在一定给药模式下可模仿持续肠道输注方式的药物代 谢动力学 方便、依从性好。 Company Logo 实现CDS方式比较：多巴胺受体激动剂 长半衰期多巴胺受体激动剂口服： 应用方便，可延迟/治疗运动并发症 适合早期患者 单药对晚期运动并发症疗效不理想 阿扑吗啡持续性皮下注射： 对晚期患者效果显著，特别是突然的关期发作 费用昂贵，局部皮疹反应多 不易被早期患者接受，难以实现预防和延迟运动并发症的作用 罗替戈汀经皮给药： 给药方便，疗效确实，依从性好 仅为初步研究证据 Company Logo THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 COMT抑制剂与L-dopa代谢 Company Logo 3-OMD COMT-1 L-dopa DDC-1 DA L-dopa DA COMT-1 HVA COMT-1 3-MT DOPAC DDC MAO-1 MAO-1 外周 血脑屏障 中枢 COMT抑制剂：背景 在外周，L-dopa在多个环节被COMT降解 — 肠道： L-dopa被分解成3-OMD — 肝脏：吸收的L-dopa被COMT进一步分解 通常仅有5%-10% L-dopa透过BBB 在脑内， L-dopa和DA都可被COMT降解 Company Logo COMT抑制剂：第二代 用吸电子集团（硝基最佳）取代儿茶酚中的羟基 - Nitrocatechol-type second-generation COMT inhibitors - Nitecapone、Entacapone、Tolcapone、Nebicapone、 BIA 3-335 选择性高、结合力强、口服制剂 动物实验：使L-dopa血浓度升高，3-OMD降低 - 托卡朋(tocapone,答是美) 外周和中枢COMT双重抑制，作用强，时间长，肝脏毒性，第 二线(ANN practice paremeter,2006) -恩他卡朋(entacapone) 外周COMT抑制，作用较弱，时间较短，第一线 -Nebicapone、BIA3-335：作用较强、时间较长的外周COMT抑制剂 Company Logo COMT抑制剂的概况 Tolcapone:1997美国和欧洲上市 Entacapone:1998欧洲上市，1999美国/加拿大上市 Nebicapone:临床实验中 Nitecapone、CGP28014:为开发成PD药 药动学共性 重复给药无血浆累积效应 单次给药与频繁多剂量给药药动学相似 Tolcapone和Entacapone与年龄无关 Nebicapone在老年患者的利用度更高（与年轻的健康对照者相比） Company Logo 对L-dopa的药效学 50-200mg范围，剂量依赖的增加L-dopa AUC 超过200mg不增加L-dopa的全身利用度，原因： - 对COMT的过强抑制时， L-dopa的其他代谢途径代偿性增强 - 与L-dopa竞争大的中性氨基酸载体，两者竞争性吸收 COMT抑制剂增加时， L-dopa的Tmax增加 对L-dopa Cmax的影响—健康人群 - Tolcapone—增加；Entacapone—降低15%； nebicapone—降低7-19% <意义（降Cmax ，升AUC）：减轻剂峰异动，增加耐受性；减轻脑中DA水平波动，减少运动并发症 Company Logo COMT抑制剂：毒性和安全性 副作用-共性 DA能强化：异动症、恶心、头晕、直立位低血压、呕吐、厌食、睡眠障碍、嗜睡、幻觉 DA无关：腹泻（Tcolcapone最严重）、头痛、腹痛、尿脱色（ Tcolcapone和Entacapone均有） 肝毒性 Tcolcapone - 三期临床阶段报道1~3%，上市后几例严重肝毒性、致死性暴发性肝炎以 及恶性综合征报道 - 1998年欧盟和加拿大