第4章毒作用机制.ppt

第四章 毒作用机制 本章内容 第一节 概述 第二节 毒物对生物膜的损害作用 第三节　毒物对细胞钙稳态的影响 第四节　体内生物大分子氧化损伤 第五节　毒物与细胞大分子的共价结合 第一节 概述 1.1 基本概念 1.2 毒作用机制研究内容 1.3 毒作用机制的意义 1.4 毒物产生毒性的可能途径 1.1 基本概念 　　毒物毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的浓度和持续时间。 　　终毒物是最终产生毒性作用的物质。 　　终毒物可以与内源性靶分子相互作用,使整体结构和/或功能改变,从而导致毒性作用。 　　终毒物可以是母体化合物或其代谢产物，也可以是内源性分子。 1.2 毒作用机制研究内容 　　毒作用机制内容包括：毒物如何进入机体？怎样与靶分子相互作用？怎样表现其有害作用及机体对损害作用的反应？等。 　　化学毒物不可逆地影响机体的功能和结构,主要取决于其接触途径和程度。 　　对有害作用的定性和定量研究是评价特定化学毒物潜在危害的基础，对了解毒性机制也较有价值。 1.3 毒作用机制的意义 　　掌握毒物作用机制不仅具有理论意义，且有实际意义,包括：阐明描述性毒性资料；估计毒物所致有害作用的可能性；建立预防或解毒措施；设计危害较小的药物和工业品；开发对靶生物具有高选择性毒性的农药等。 　　毒作用机制的阐明有赖于基础生理和生化过程包括神经传导到DNA修复的深入了解。 1.4 毒物产生毒性的可能途径 第二节化学毒物对生物膜的损害作用 　　本节内容 2.1 对生物膜组成成分的影响 2.2 对生物膜上酶活性的影响 2.3 对生物膜生物物理性质的影响 2.1 对生物膜组成成分的影响 　　维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、信息传递及内环境稳定是非常重要的。 　　化学毒物可引起膜成分的改变。 　　如：四氯化碳可引起细胞膜磷脂和胆固醇含量下降；二氧化硅可与人红细胞膜的蛋白结合，使其蛋白的α-螺旋（二级结构）破坏。 2.2 对生物膜上酶活性的影响 　　化学毒物可影响膜上某些酶的活性而影响细胞的功能。如： 　　有机磷类化合物抑制突触小体和红细胞膜上的胆碱酯酶； 　　对硫磷还可抑制突触小体和红细胞膜上的Ca2+-ATPase和Ca2+,Mg2+- ATPase； 　　苯并芘可抑制红细胞膜Ca2+-ATPase和Na+,K+- ATPase； 　　Pb2+、Cd2+可与Ca2+-ATPase上的巯基结合，而抑制其活性。 2.3 对生物膜生物物理性质的影响 　　生物膜的生物物理性质主要表现在生物膜的通透性、流动性、膜电荷和膜电位等几个方面。 2.3.1 对膜通透性的影响 　　膜的通透性指膜两侧物质交换的能力。 　　膜的通透性具有选择性，是膜两侧物质转运的基础。 　　化学毒物可改变膜的通透性而影响膜两侧物质的正常转运，从而影响膜的功能。如： 　　重金属可与膜蛋白结合而改变其结构和功能； 　　缬氨霉素可使膜对K+的通透性增加而造成细胞损伤； 　　DDT可使神经细胞膜通透性改变而使神经兴奋性增高。 　　但是通透性的改变与细胞毒性大小并非绝对相关，因为通透性的改变不是细胞损伤的唯一原因。 2.3.2 对膜流动性的影响 　　膜的流动性包括：膜脂质分子的旋转、伸缩和振荡、侧向扩散和翻转运动，膜蛋白分子的侧向扩散和旋转运动，膜整体结构的运动。 　　膜流动性的生理意义包括：物质运输、细胞融合、细胞识别、细胞表面受体功能的调节等。 　　膜流动性的改变包括量变（程度变化）和质变（如相变和分相）。 　　化学毒物可通过改变膜的流动性而影响其功能。如： 　　DDT、对硫磷、重金属可使膜的流动性降低； 　　乙醇、溴氰菊酯、二氧化硅可使膜的流动性增高。 　　膜流动性可以通过荧光偏振、核磁共振、激光拉曼光谱、激光漂白荧光恢复法和电镜冷冻蚀刻技术等生物物理实验技术来研究。 2.3.3 对膜表面电荷的影响 　　膜表面的糖脂和糖蛋白形成膜表面极性基团，组成表面电荷。 　　膜表面电荷的性质和密度影响膜表面的结构和功能。 　　化学毒物可通过改变膜的表面电荷而影响其结构和功能。 第三节　化学毒物对细胞钙稳态的影响 本节内容 3.1 细胞内钙稳态 3.2 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性 3.3 钙稳态失调的机制 3.1 细胞内钙稳态 　　细胞内钙由结合钙（结构钙，储备钙）和游离钙（离子钙，功能钙）组成。 　　正常胞内游离钙的浓度在细胞兴奋时上升至10-5mol/L、静息时下降至10-7－10-8mol/L。 　　细胞内钙稳态：是指[Ca2+]i稳态状的变化过程。 　　细胞内钙浓度的调节主要由线粒体和内质网等钙库、其次由细胞质中的缓冲系统（蛋白质、核苷酸、酸性磷脂等）来调节。 　　当内钙调节失灵（钙稳态紊乱）时，即可引起细胞功能损伤及坏死。 　　钙作为第二信使在细胞功能调节中起重要作用，如神经传导、肌肉