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表观遗传学及其相关研究进展 白丽荣 时丽冉 摘 要 表观遗传学是研究没有DNA 序列变化的可遗传的基因表达的改变。遗传学和表观遗传学系统既相区别、彼此影响，又相辅相成，共同确保细胞的正常功能。表观遗传学信息的改变，可导致基因转录抑制、基因组印记、细胞凋亡、染色体灭活以及肿瘤发生等。 关键词　　表观遗传学； 甲基化； 组蛋白修饰； 染色质重塑； 非编码RNA 调控； 副突变 表观遗传学( epigenetics) 是研究没有DNA序列变化的可遗传的基因表达的改变。它最早是在1939 年由Waddington在《现代遗传学导论》一书中提出，当时认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过程。1996 年，国内学术界开始介绍epigenetics 研究，其中译名有表遗传学、表观遗传学、表型遗传修饰等10 余种，其中，表观遗传学、表遗传学在科技文献中出现的频率较高。 1　表观遗传学调控的分子机制 基因表达正确与否，既受控于DNA 序列，又受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA 调控等方式控制基因表达。近年发现，副突变也包含有表观遗传性质的变化。 1.1 DNA 甲基化DNA 　　 　　甲基化是由酶介导的一种化学修饰，即将甲基选择性地添加到蛋白质、DNA 或RNA 上，虽未改变核苷酸顺序及组成，但基因表达却受影响。其修饰有多种方式，即被修饰位点的碱基可以是腺嘌呤N!6 位、胞嘧啶的N!4 位、鸟嘌呤的N!7 位和胞嘧啶的C!5 位，分别由不同的DNA 甲基化酶催化。在真核生物DNA 中，5- 甲基胞嘧啶是唯一存在的化学性修饰碱基，CG 二核苷酸是最主要的甲基化位点。DNA 甲基化时，胞嘧啶从DNA 双螺旋突出，进入能与酶结合的裂隙中，在胞嘧啶甲基转移酶催化下，有活性的甲基从S- 腺苷甲硫氨酸转移至胞嘧啶5 位上，形成5- 甲基胞嘧啶( 5mC)。DNA 甲基化不仅可影响细胞基因的表达，而且这种影响还可随细胞分裂而遗传并持续下去。因此，它是一类高于基因水平的基因调控机制，是将基因型与表型联系起来的一条纽带。在哺乳动物细胞的基因组DNA中，约有3%~5%的胞嘧啶是以5- 甲基胞嘧啶形式存在的，同时70 %的5- 甲基胞嘧啶参与了CpG 序列的形成，而非甲基化的CpG 序列则与管家基因以及组织特异性表达基因有关。因而CpG 的甲基化与否在基因的表达中起重要作用。高度甲基化的基因，如女性两条X 染色体中的一条处于失活状态，而为细胞存活所需一直处于活性转录状态的持家基因则始终处于低水平的甲基化。在生物发育的某一阶段或细胞分化的某种状态下，原先处于甲基化状态的基因，也可以被诱导去除甲基化，而出现转录活性。 哺乳动物有2 类DNA甲基化酶:一是DNMT3A和DNMT3B，负责无甲基化DNA 双链上进行甲基化和发育需要的重新DNA 甲基化，同时还参与异常甲基化的形成； 二是DNMT1， 主要参与复制后的半甲基化，即DNA 分子中未甲基化的一条子链甲基化，以保持子链与亲链有完全相同的甲基化形式，这就构成了表观遗传学信息在细胞和个体间世代传递的机制。DNA 去甲基化是在去甲基化酶的催化下利用碱基切除和连接等步骤进行的核酸替代过程，受RNA 分子调节。哺乳动物一生中DNA 甲基化水平经历了2 次显著变化: ①在受精卵最初几次卵裂中，去甲基化酶清除了DNA 分子上几乎所有从亲代遗传来的甲基化标志； ②在胚胎植入子宫时，一种新的甲基化遍布整个基因组，构建性甲基化酶使DNA重新建立一个新的甲基化模式。细胞内新的甲基化模式一旦建成，即可通过甲基化以“甲基化维持”的形式将新的DNA 甲基化传递给所有子细胞DNA 分子。如: 有袋类X 染色体通常是来自父亲的那一条失活，但当女儿将父亲遗传给她的那一条失活的X 染色体传递给她的儿子时，这条染色体又被重新激活； 亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病，有近乎完全的外显率，患者发病年龄与致病基因HD 来自父亲还是母亲有关。等位基因来自父亲则发病早； 来自母亲则发病迟。当一位男性患者的HD 基因来自母亲时，他是迟发病，可是他如果把HD 遗传给他的子女，则其子女是早发病。这就解释了基因印记不是一种突变，印记是可逆的，它只维持于个体的一生中，在下一代个体的配子形成时，旧的基因印记被清除，新的基因印记又发生。因此，遗传印记与DNA 甲基化有关，印记失活的基因通常是高度甲基化，表达的等位基因则是低甲基化。 1.2 组蛋白修饰 组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白，是一类小分子碱性蛋白质。组蛋白有两个活性末端: 羧基端和氨基端。羧基端与组蛋白分子间的相互作用和DNA缠绕有关，而氨基端则与其他调节蛋白和DNA 作用有关，且富含赖氨酸，具有极度精细的变化区