晚期胰腺癌分子靶向治疗与生物化疗-罗荣城 课件.ppt

晚期胰腺癌分子靶向治疗与生物化疗 南方医科大学南方医院肿瘤中心 罗荣城 luorc01@163.com/ 流 行 病 学 特 征 胰腺癌发病率占常见恶性肿瘤的1%～2%，国内外研究均显示，胰腺癌发病近年来有明显增加趋势。根据WHO统计，全世界每年有216,000 多人确诊为胰腺癌。在我国，近年也在逐年增多 临 床 特 征 起病隐匿 症状不典型 早期诊断困难 病情进展迅速 死亡率极高 中位生存期较短 仅2～3月，5年生存率仅为3% 治 疗 首选治疗方法：手术切除 但绝大多数胰腺癌患者在确诊时已达局部晚期或发生远处转移，只有10～20%的患者拥有手术切除的机会 治 疗 晚期胰腺癌患者的治疗 ——以化疗为主的综合治疗 “金标准” ——吉西他滨（Gemcitabine, GEM） 吉西他滨治疗胰腺癌的Ⅲ期临床试验表明，患者临床受益率为23.8%，客观有效率为12%，中位生存期为5.4～5.6个月，1年生存率为16%～19% GEM联合其他化疗药物治疗胰腺癌： 毒副作用加大 未能显著延长患者生存期 瓶颈——机遇？挑战？ 在上两个世纪里，肿瘤治疗出现了两次飞跃，一次是Halsted提出肿瘤根治术，另一次是Fish将化学治疗整合于根治术。此后，肿瘤治疗徘徊不前，直到分子靶向治疗出现 甲磺酸伊马替尼( imatinib mesylate, STI-571，格列卫) 是恶性肿瘤分子靶向治疗最早也是最成功的范例。2001年5月和2002年2月美国FDA分别批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST) 分子靶向治疗 针对肿瘤分子事件，即肿瘤细胞具有的某一基因或其基因表达产物（如蛋白质等）作为治疗的“靶位”，从分子水平逆转肿瘤的恶性生物学行为（如增殖分化、复发转移、化疗耐药、放射抗拒、细胞凋亡、新生血管生成等），从而达到防治肿瘤的目的 一般说来，分子靶向治疗针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小 生物化疗（Biochemotherapy） 生物治疗（尤其是分子靶向治疗和免疫治疗等）联合化疗的方法，如贝伐单抗联合GEM用于晚期胰腺癌治疗等 分子靶向治疗与生物化疗成为目前晚期胰腺癌研究的焦点 ，常常会有“1+1＞1”，甚至达到“1+1≥2” 使用小分子化合物、单克隆抗体、多肽等药物，特异性干预和调节肿瘤细胞的恶性生物学行为，从而抑制肿瘤的生长 临床实践证明，分子靶向治疗和免疫治疗等生物治疗手段不仅能“稳定肿瘤”，而且能“杀灭肿瘤”，还能诱导肿瘤细胞向正常细胞分化而“治愈肿瘤”，或通过抑制癌基因信号、延缓肿瘤发展而使患者“带瘤生存”，并将恶性肿瘤转化成类似糖尿病、高血压的“慢性病” 胰腺癌分子靶向治疗药物 EGFR单克隆抗体靶向药物 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） 抗血管内皮生长因子（VEGF） 靶向药物 基质金属蛋白酶抑制剂（MMPIs） 法尼基转移酶抑制剂（FTIs） 其他分子靶向治疗和免疫治疗的药物 EGFR EGFR是酪氨酸激酶跨膜受体，在细胞的生长、修复和功能分化中起关键作用 EGFR单克隆抗体 EGFR单克隆抗体靶向药物 西妥昔单抗（Cetuximab）联合GEM： Cetuximab 初始剂量为400mg/m2，第1周，以后每周为250mg/m2，连续7周；GEM 1000 mg/m2，连用7周休1周；随后GEM每4周用药3周，而Cetuximab每周给药1次 结果：有5例PR (12.2% )，26例SD (63.4% )，1年无进展生存率为12%，1年生存率为31.7% 治疗相关的不良反应：有轻至中度皮疹、乏力、发热 EGFR-TKI EGFR酪氨酸激酶抑制剂与EGFR的胞内部分结合，能阻断细胞内信号转导，彻底阻断EGF介导的细胞增殖和EGFR磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长和侵袭 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI） 厄罗替尼（Erlotinib）联合GEM： Erlotinib(150mg/d) 结果显示： Erlotinib 组和安慰剂组的1年生存率分别为24%和17%，中位生存期分别为6.4个月和5.9个月。GEM和Erlotinib治疗组的患者总生存率改善23.5 %，无进展生存期延长。但两组有效率无明显差异（Erlotinib组9%，安慰剂组8%） Erlotinib 组的皮疹和腹泻的不良反应发生率较安慰剂组增加