微生物药物学第六章抗菌肽 课件.ppt

（一）α－螺旋cathelicidins抗菌肽的抗菌活性 α－螺旋cathelicidins抗菌肽的抗菌谱广，既抗革兰阳性菌，又抗革兰阴性菌，还抗许多耐药菌，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌、多重耐药菌铜绿假单胞菌、大肠埃希菌包膜和非包膜菌株，以及肺炎克雷伯氏菌等。 人LL-37的抗菌活性比人嗜中性白细胞肽1（ 一种α－防御肽）还强，可以抗铜绿假单胞菌和嗜麦芽糖寡养单胞菌等许多菌。 （一）α－螺旋cathelicidins抗菌肽的抗菌活性 带有疏水性C末端的α-螺旋cathelicidins还具有抗真菌的活性；它们抗真菌的MIC值与抗细菌的相同或略高。 α-螺旋cathelicidins抗菌肽以剂量依赖型方式，在MIC浓度时可迅速穿透敏感微生物的生物膜或人工膜，提高细菌细胞膜的通透性，从而导致细胞死亡。 （二）伸展螺旋cathelicidins抗菌肽的抗菌活性 Bac5和Bac7在体外有很强的抗菌活性，主要抗肠道革兰阴性菌和一些革兰阳性菌。 在浓度为0.5～20μM时，能有效杀死大肠埃希菌、鼠伤寒沙门氏菌、肺炎克雷伯氏菌、Enterococcus cloacae、表皮葡萄球菌和巨大芽孢杆菌。 在相同浓度下，Bac7可抑制铜绿假单胞菌的生长。Bac5和Bac7均可抗螺旋体，如问号钩端螺旋体和双曲钩端螺旋体，但伯氏疏螺旋体对它们耐药。 绵羊和山羊的Bac5同系物在低盐浓度的介质中表现出强大的广谱的抗菌活性，可以抗革兰阴性菌、革兰阳性菌和某些真菌。 有关Bac5和Bac7的作用机制研究表明，在杀菌浓度下可以迅速抑制细菌细胞呼吸，从而杀死细菌。 （二）伸展螺旋cathelicidins抗菌肽的抗菌活性 Indolicidin还表现出直接的剂量依赖性和时间依赖性的杀病毒活性，可以抗人类免疫缺陷病毒(HIV-1)，此时它的抗病毒所需浓度比抗菌和抗真菌时高。 Indolicidin可以诱导细胞膜形成离散通道，从而使跨膜电位大大超过-70～-80mv，细胞内容物向外流出而死亡。 （三）环状结构的cathelicidins抗菌肽的抗菌活性 天然的环肽具有抗大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌的活性，而合成的环肽可以抗革兰阴性菌，却不抗绝大多数的包括金黄色葡萄球菌在内的革兰阳性菌。 绵羊OaDode也是如此。它在10-7～10-5M浓度下对大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌表现出强大的抗菌活性，然而当合成肽为环状时，只抗革兰阴性菌，不抗革兰阳性菌。 （三）环状结构的cathelicidins抗菌肽的抗菌活性 当牛dodecapeptide环状分子解环成线性分子后，它的抗菌活性就从抗革兰阴性菌转变到抗革兰阳性菌。 环状dodecapeptide与LPS的结合更有效，更能提高外膜的渗透性，这就是环肽选择性抗革兰阴性菌的原因。 环状dodecapeptide对鼠和人T淋巴细胞，鼠胚胎神经元细胞和星形胶质细胞，以及人成胶质细胞瘤细胞有毒性。 （四）β－片层cathelicidins抗菌肽的抗菌活性 具有β－片层结构的protegrins家族成员有广谱的抗菌活性，尤其是PG-1，其在浓度1～5μg/mL时，体外可杀死多种革兰阴性菌如：大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯氏菌、鼠伤寒沙门氏菌，以及多种革兰阳性菌如：甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌和分支结核杆菌，对真菌和包被病毒也具有活性。 性传播病原体奈瑟氏淋球菌、砂眼衣原体、II型单纯性病毒和HIV-1对PG-1都敏感。 （四）β－片层cathelicidins抗菌肽的抗菌活性 Protegrins中β－片层的存在是其结构稳定的关键。线性类似物或者消除了维持β－片层结构的氨基酸的取代类似物，其抗菌活性大大下降，且在生理盐浓度下活性下降更多。 维持protegrins的两亲性对其活性也很重要，当疏水性氨基酸取代极性氨基酸时活性下降。正电荷较少的类似物活性也变小。 Protegrins抗菌活性所必须的最小片段是长为12个氨基酸，因为对类似物NH2LTYCRRRFCVTVconh2的分析表明：这12个氨基酸的类似物的活性与PG-1一样，其也是β－片层结构，由一个二硫键构成。 实验表明抗砂眼衣原体的活性基团主要是PG-1的5～15残基（LCYCRRRFCVC），而且两个二硫键存在时抗菌活性最佳。 （四）β－片层cathelicidins抗菌肽的抗菌活性 （四）β－片层cathelicidins抗菌肽的抗菌活性 Cathelicidins抗菌肽主要是认为具有抗菌活性，不过近来发现它还有其他的生物功能，包括伤口修复，化学吸引剂，诱导血管生成。 这些作用可能与病原体的消除没有直接的关系，而是cathelicidins参与调控的作用，有助于增强宿主防御机制。 不过有关这些活性的病理生理重要