肿瘤基因单核苷酸多态性研究与个体化医疗的思考.docVIP

肿瘤基因单核苷酸多态性研究及个体化医疗的思考 ?许玲, 孙大志, 余志红, 中国人民解放军第二军医大学附属长征医院中医科? 上海市200003许玲, 女, 1967-3-8出生, 浙江衢州人, 汉族. 1995年毕业于上海中医药大学, 获博士学位, 副教授, 主要从事中西医结合防治肿瘤的临床研究.国家自然基金资助项目, No.项目负责人: 许玲, 200003, 上海市凤阳路415号, 中国人民解放军第二军医大学长征医院中医科.? czzyk@smmu.edu.cn电话: 02173406摘要单核苷酸多态性(SNPs)是指存在于某一人群或个体基因组内的单个碱基发生突变，从而导致了群体与群体及个体与个体之间的差异.肿瘤患者个体治疗敏感性和与治疗相关的毒副反应等均与SNPs有关.解析人类基因组的碱基序列差异，将为相关联的医药领域疾病的治疗带来革命性飞跃，在不久的将来有望实现“量体裁衣”式的个体化给药治疗方案.关键词: 单核苷酸多态性; 肿瘤; 基因; 个体化医疗引言肿瘤是严重威胁人类生命健康的疾病之一，目前已开展手术、化疗、放疗、生物治疗、中医药治疗等多种治疗方法，然而疗效仍不能令人满意.化疗、放疗等疗效确凿，但他们是“双刃剑”，既能抑制肿瘤细胞的增生和转移，又对患者机体产生毒副作用，因此对于肿瘤的治疗急需一种能最大限度防治肿瘤、改善生活质量，最大限度的降低毒副作用的个体化的治疗方案、剂量及疗程.因此“个体化医疗”对于肿瘤患者来说意义重大.??? 人类基因图谱解码后，生物科技研究展开崭新的一页，科学家经解读及分析基因组所含的遗传信息，发现人类基因组单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)是疾病易感性、外显性、抵抗性以及药物反应性等生物学性状差别的重要遗传学基础[1-2].单核苷酸多态性研究所揭示的人种、人群和个体之间DNA序列的差异以及这些差异所表现的意义将对疾病的诊断、治疗和预防带来革命性的变化—实现针对个人量身打造的个体化医疗.??? 东汉末年，祖国医学的医圣张仲景就创立了六经辨证和脏腑辨证的辨证论治体系，开创了“个体化医疗”的先河，一千七百多年后的今天，随着基因组学、蛋白质组学、药物基因组学和生物信息学的发展，从多因素分析、基因的相互作用、多层次生物信息整合等着手研究，现代医学科学家提出了个体化医学的思想[3].在为祖国医学自豪的同时，我们应该思索如何进行中医现代化的研究.1? 人类基因组的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)特性及应用基因组DNA是生物体各种生理、病理性状的物质基础.人类众多个体的基因组序列的一致性高达99%以上，但个体之间各种性状的差异仍然很大，包括对疾病的易感性、对同一疾病治疗药物的反应性等.基因的SNPs是形成个体间差异的重要遗传学基础.SNPs是指普通人群中发生在基因序列中的某一单个核苷酸改变的比率超过1%，这种单个核苷酸改变包括碱基对的替换、核苷酸插入和碱基缺失.SNPs在人类基因组中广泛存在，平均每500-1 000个碱基对中就有1个，估计其总数达300万个甚至更多.??? 在基因组DNA中，任何碱基均有可能发生变异，因此SNP既有可能在基因序列内，也有可能在基因外的非编码区序列上.总的来说，位于编码区的SNP(cSNPs)比较少，因为在外显子内，其变异率仅为周围序列的1/5.但他在遗传疾病的研究中却有重要意义.因此cSNPs的研究更受关注.??? 从对生物的遗传性状的影响上来看，cSNPs又可分为2种:一种是同义cSNPs(synonymous cSNPs)，即所致的编码序列的改变并不影响其所翻译的蛋白质的氨基酸序列，突变碱基与未突变碱基的含义相同;另一种是非同义cSNPs(non-synonymous cSNPs)，指碱基序列的改变可使以其为蓝本翻译的蛋白质序列发生改变，从而影响了蛋白质的功能，这种改变常是导致生物性状改变的直接原因.cSNPs中约有一半为非同义cSNPs.??? 人类基因组单核苷酸多态性研究所揭示的人种、人群和个体之间DNA序列的差异以及这些差异所表现的意义将对疾病的诊断、治疗和预防带来革命性的变化.今后单核苷酸多态性的研究将在多个领域发挥重要作用，其中包括:(1)进行疾病的遗传连锁分析(linkage analysis)及关联分析(association analysis)，用于疾病易感基因定位;(2)在药物基因组学(pharmacogenomics)研究中，可通过检测SNPs的遗传多态性标记揭示人群中不同个体对不同药物的敏感性差异的根本原因[4].这些研究将为“个体化医疗”奠定基础.2? 单核苷