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表观遗传学与肿瘤 7009021 杨豪 前言： 本文通过表观遗传学的基本知识的介绍，结合表观遗传学在人类疾病中的作用，重点介绍表观遗传学在人类肿瘤疾中的相干知识。 正文： 表观遗传学是基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。不依赖与DNA序列的遗传现象。经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸, 生命的遗传信息储存在核酸的碱基序列上, 碱基序列的改变会引起生物体表现型的改变, 而这种改变可以从上一代传递到下一代。然而, 随着遗传学的发展,人们发现, DNA、组蛋白、染色质水平的修饰也会造成基因表达模式的变化, 并且这种改变是可以遗传的。这种基因结构没有变化, 只是其表达发生改变的遗传变化叫表观遗传改变。表观遗传学是一门研究生命有机体发育与分化过程中, 导致基因发生表观遗传改变的新兴学科。它的主要论点是, 生命有机体的大部分性状是由DNA 序列中编码蛋白质的基因传递的, 但是DNA 序列以外的化学标记编码的表观遗传密码, 对于生命有机体的健康及其表型特征, 同样也有深刻的影响。鉴于表观遗传信息能够明显地影响生命有机体的健康及表型特征, 其中有一部分甚至可以从亲代传给子代, 而且它们基本的DNA 序列也没有改变, 所以人们也称表观遗传信息为表观遗传标记。 表观遗传学主要包括DNA 甲基化作用、组蛋白修饰作用、染色质重塑、遗传印记、随机染色体( X) 失活及RNA世界等。与表观遗传学相关的疾病主要有肿瘤、心血管病、精神病和自身免疫系统性病等① 表观遗传修饰： 表观遗传修饰可以划分为五种类型: ⑴DNA的生化修饰, 如高等真核细胞基因组CpG岛中胞嘧啶的甲基化修饰作用； ⑵中心组氨酸蛋白的修饰, 即组氨酸尾部特异残基上的生化修饰。 ⑶不同类型的组氨酸的改变, 染色体中组氨酸及其不同亚基组分的改变与一个给定基因座位的转录状态有密切的关系。 ⑷DNA环化及形成自身构像，DNA环化被认为与给定基因座位表达的调控因子的作用密切相关。 ⑸高度有序的染色质结构, 基因的表达要求转录因子与调控顺序结合, 它不仅与核小体的状态有关, 也涉及基因所在的染色质区段的高级结构。当染色质处在致密收缩状态时, 转录因子无法与染色质包裹的DNA接触,，基因被关闭。② 1 DNA 甲基化异常与肿瘤发生 DNA 甲基化修饰在肿瘤形成和发展中扮演重要角色，这里所指的DNA 异常甲基化可分为高甲基化和低甲基化，前者指正常组织细胞中DNA 不发生甲基化的位点被甲基化，后者是指在正常组织细胞中应发生甲基化的位点去甲基化。 1.1 DNA 低甲基化导致肿瘤的发生 1.1 1 增加基因组的不稳定性对人类肿瘤的研究发现，肿瘤细胞整个基因组中普遍存在 低甲基化。广泛的低甲基化可引起染色质结构的改变，使染色质凝聚程度降低，增加基因组的不稳定性，从而导致肿瘤的发生。正常细胞染色体着丝粒上的卫星DNA 序列都是呈高甲基化状态的， 但在许多肿瘤模型中都观察到高频率(40％~90％)出现的低甲基化的卫星DNA序列。由于卫星DNA 序列约占基因组的10％左右，可以认为该序列的低甲基化是导致肿瘤细胞中基因组整体水平低甲基化的主要原因之一。这种广泛的低甲基化是基因组和染色体不稳定的基础。 1.1 2 导致转座子的异常表达有研究证明， 动物肿瘤细胞中， 中等程度和高频繁的DNA 重复序列中5-甲基胞嘧啶的含量大幅度减少(约减少30％~40％)[7]。这些DNA 重复序列主要为转座子。在正常情况下，转座子呈甲基化状态而转录关闭，但在肿瘤细胞中，转座子 因低 甲基化而被激活， 可转移至其他位点引起突变。长散在元件1(LINE-1) 作为转座子之被证实在许多肿瘤细胞中，其甲基化程度较正常组织有所降低。LINE - 1 低甲基化可促进其发生转录， 同时也为它提供了转座和再结合的机会。事实上，在变性细胞中外源性的LINE-1 表达都是伴随着LINE-1 转座而发生的。 1.1 3 造成基因印记的丢失哺乳动物某些组织和细胞中，控制某一表型的一对等位基因由于 亲 源不同而差异性表达，即机体只表达来自亲本一方的等位基因，而另一方不表达或很少表达，这就称为基因组印记。其中父(母)系等位基因不表达者，就称为父(母)系印记。人类基因组中有约上百个基因的两个等位基因中只有一个是表达的，何者表达取决于其遗传自父方或者母方③。胰岛素样生长因子2(IGF2)就是其中之一，该基因只在来源于父系的等位基因上获得表达(母系印记)。IGF2 在母系等位基因呈甲基化状态不表达。在父系等位基因 呈去甲基化状态而表达。当IGF2 被印记的母系等位基因发生去甲基化后，则会使之活化，称为印记丢失。这会造成原本不表达的等位基因也出现了表达，从而可导致肿瘤的发生。研究显示许多肿瘤中都存在IGF2 基因印