中药新药申报药理毒理的案例分析-程鲁榕课件.ppt

吸收、分布、代谢、排泄 不同种属动物间的差异 解释药效和毒性的发生 药代研究目的 新药申报药理毒理案例分析 新药浓度大于国外产品百倍 （在体内代谢快、半衰期短） 局部吸收不清- 与有效、安全相关 药代研究 ： 该剂型加了促渗剂-局部吸收？ 即血药浓度是否影响疗效 ？ 是否超过安全上限？ 药代研究 新药申报药理毒理案例分析 实例 片剂改滴丸剂 生物等效性研究：等效 片剂仅需1片 滴丸需10丸 - 体积大 - 服用不便 - 易致剂量不准 药代研究 新药申报药理毒理案例分析 实例 毒理研究资料 急性毒性 一般药理 长期毒性 局部耐受性 特殊毒性… 新药申报药理毒理案例分析 构成了支持启动后续临床研究的毒理学基础 多大剂量/暴露量产生毒性作用？ ???多大剂量/暴露量未产生毒性作用？ ???动物模型是否能预示人体毒性？ ???毒性反应的表现和持续时间？ ???单次和多次给药的作用是否不同？ ???毒性反应是否可逆？ ???毒性靶器官或靶系统？ ???毒性是否是该类化合物可预期的？ ??? 是否产生毒性代谢物？ ?? 是否对毒性产生 适应性调节？ 新药申报药理毒理案例分析 进入临床的关键因素之一 投入大：药物/动物/人力 忽略重要考虑可致试验失败 中药、生物制品有其特殊性 某些试验可分阶段申报 可结合研究 毒代、刺激、免疫毒性… 新药申报药理毒理案例分析 非临床概述 急性毒性 试验资料及文献资料 新药申报药理毒理案例分析 重点考察单次/大剂量毒性 初步了解毒性反应的强度 其他毒性/临床研究的参考 结合毒代可获更多信息 新药申报药理毒理案例分析 治疗肿瘤 （改剂型产品） - 未设阴性对照 赋形剂对照（蓖麻油） - 未比较两者的毒性 - 静脉给药使用腹腔（刺激？） 新药申报药理毒理案例分析 实例 一般（安全）药理学 试验资料及文献资料 新药申报药理毒理案例分析 属于安全评价的一部分 侧重三大系统与相关系统 某些要求可能与国外不同 一般药理研究 新药申报药理毒理案例分析 可考虑免做安全性药理研究 药理作用较明确的局部用药，如皮肤、眼科（全身分布很少） 用于晚期癌症的细胞毒类药物-除新机制 高特异性结合受体靶点产品，评价安全药理的终点是作为毒理或/和药效一部分 具有类似药代特征和药效的新盐产品 申请免做的理由需充分 ICH指南 新药申报药理毒理案例分析 药效观察到皮肤发红，此试验结 论中未提及 应增加消化系统的观察- 腹泻 增加了相关血液指标观察 凝血指标- 数量与质量 长毒忽视了关键指标的设计 一般药理研究 新药申报药理毒理案例分析 实例 1 2 长期毒性 试验资料及文献资料 新药申报药理毒理案例分析 含川乌和草乌等有毒药材、口服酒剂 主治: 四肢麻木、强直性关节炎 药效：小/大鼠 20、10、5 ml/kg (g生药/kg?) 急毒：小鼠 LD50 16.6g 生药/kg - 无任何毒性? 长毒：大鼠 20、10 ml/kg 1次/日 X 9周？– 无任何毒性 ? 预试验：40 ml/kg（83mg/kg）- 全部死亡 - 酒精中毒 - 将乙醇挥发后使用 实例 新药申报药理毒理案例分析 对于毒性研究的目的不清 预试验的结果并没有正确指导试验设计 对于有毒药材的毒性不了解 忽略了溶剂的作用/未设对照组 毒性剂量的设计与药效剂量类似 剂量表示的单位不统一 有毒药材应进行2种动物 给药的周期短（长期使用） 实例分析 新药申报药理毒理案例分析 XX 注射剂 长毒资料不规范 指标过少（一般、生化、血液等） 体重降低- 进食？性别差异？ 关键指标（骨髓）未观察 白细胞、血小板减少 中途动物死亡- 降低高剂量 对照组 未设溶媒对照- 二甲基亚砜 实例 新药申报药理毒理案例分析 局部给药制剂 药代提示有吸收 进行了1个月局部刺激性试验 没有进行其他全身指标的观察 ＊补充长毒 实例 新药申报药理毒理案例分析 问题多、重复研究时间长 - 设计难度大 - 需丰富毒理知识与经验