IgA肾病治疗时机及对预后影响.ppt

IgA肾病预后因素及治疗时机 IgA肾病（ IgA nephropathy ， IgAN）指肾小球系膜区以IgA沉积为主的肾小球疾病。 亚太地区的发病率为30-40%；欧美地区为10-20% 对于IgA肾病患者的预后各地报道不一 国外文献报道IgA肾病已经成为世界上导致终末期肾功能衰竭的主要原因。 任何年龄均可发生 20～30岁的青壮年多见 男性为主，日本和我国的男女发病率比大致为2～3：1，北欧的男女比高达6：l 有明显的种族差异，亚洲人多见，黑人则少见。 IgAN的发病存在明显的地域差异，我国、新加坡、日本、澳大利亚、香港、芬兰及南欧发病率较高；而英国、加拿大、美国发病率相对较低。 IgA肾病的发病肌理 IgA肾病预后影响因素 IgA肾病的病理改变 IgA肾病病理改变与预后 IgA肾病病理改变与临床预后因素的关系 IgA肾病治疗及与预后关系 IgA肾病的治疗时机 IgA 肾 病 病 因 及 发 生 机 制 免疫炎症分子机制 糖生物学分子机制 酶学分子机制 分子遗传学机制 受体分子机制 IgA肾病的发病机制 免疫炎症分子机制 大量研究表明，免疫功能异常是IgAN的主要致病因素。 35-50%的IgAN患者血清中的IgA含量升高，升高的IgA主要是多聚体IgA1亚型的数目增加。 IgAN病人产生IgA1的浆细胞数目增加。 多聚IgA是不依赖抗原的天然抗体，源于多克隆活性B细胞 IgA肾病的发病机制 糖生物学分子机制1 ? IgA1重链的铰链区具有特有的O-糖链，由N-乙酰半乳糖（GalNAc）和/或半乳糖（Gal）、唾液酸（NANA）组成的单糖、二糖、三糖或四糖，通过GalNAc的α-异头碳原子与丝氨酸或苏氨酸的羟基相连。 NANA→ Gal → GalNAc →Ser（Thr） ? IgN病人具有IgA1的糖基化异常，实验证实IgA1的糖基化异常发生于铰链区的O-糖链，是末段半乳糖的缺失（称之为aIgA1） ? 肝细胞上的去唾液酸糖蛋白受体是IgA代谢的主要位点，半乳糖的缺失使该受体不能识别、摄取及清除aIgA1，且aIgA1易与IgG形成较大复合物从而限制肝细胞对它的处理能力； ? 由于aIgA1末端糖链结构的变化使其变成自身抗原，可诱导抗体产生，所形成的抗原-抗体复合物也在肾系膜上沉积。 IgA肾病的发病机制 酶学分子机制 Gal → GalNAc →Ser（Thr） ↖Core1β3GT IgA铰链区O-糖链末端是半乳糖是β1，3糖苷键与GalNAc连接的，催化此反应的特异性的酶是核心β1，3-半乳糖基转移酶（Core1β3GT ） 研究证实：IgAN患者IgA1的O-糖链末端的半乳糖缺失是由于β1，3-半乳糖基转移酶的表达降低或是酶的结构异常而导致酶活性下降引起。 对IgAN患者该特异性酶的编码区进行测序，未见基因组序列的异常，提示该酶的活性下降可能与其编码区序列无关 尚需进一步研究IgAN β1，3-半乳糖基转移酶下降的原因 无论从基因型还是从表型看，IgAN的发病及其进程与遗传因素有关。 地域、性别和种族方面。亚洲的发病率高于欧美；男性患者多于女性患者；白人患者多于黑人患者 IgAN的家族史是基因在其发病和病情进展上起作用的最有力的证据，不同种族都发现有同胞姊妹患有IgAN和连续几代人存在IgAN患者。 许多遗传因子可能与IgAN的发病有关，例如HLA在NK细胞上的表达水平、血管紧张素转化酶等位基因型和定位于IgH位点的等位基因。 （1）去唾液酸糖蛋白受体（ASGP-R） 在肝细胞表达，由于IgA1O-糖链结构的变化造 成该受体对IgA1的清 除减少 （2）IgAFc受体（FcαR，CD89） 糖基化程度很高，在中性粒细胞、单核细胞和嗜酸细胞表达 IgA肾病的发病机制 受体分子机制2 FcαR与IgA的结合位点在Cα2和Cα3交界处， Cα2的糖基化可能对FcαR与IgA的相互作用起关键作用 IgAN中FcαR的唾液酸化异常是受体和配体间的亲和力增强的一个可能原因 细胞的内吞作用下降，FcαR-IgA中的IgA可再次进入循环，可能对血清中IgA浓度的增加及肾系膜上IgA的沉积起到间接的作用 可引起TNF-α和IL-6释放，前者引起凋亡直接损伤肾系膜，而后者促进肾系膜细胞增生 IgA肾病的发病肌理 IgA肾病预后影响因素 IgA肾病的病理改变 IgA肾病病理改变与预后 IgA肾病病理改变与临床预后因素的关系 IgA肾病治疗及与预后关系 IgA肾病的治疗时机 血肌酐与