课件：第三讲心律失常电生理基础发生机制及药物作用.ppt

心肌缺血介导的心律失常 心肌缺血则导致HERG K+通道功能增强 心肌缺血时溶血磷脂胆碱( lysophosphatidyl choline, LPC)明显增加,LPC对HERG K+通道具有明显的增强作用,主要影响HERGK+通道的失活过程,导致动作电位时程缩短,诱发缺血性心律失常,因此成为致死性心律失常的重要生物靶标。 3　药物与HERG K+通道相互作用机制 失活门依赖性作用　HERG K+通道的失活状态是HERG K+通道阻断剂共同的作用机制。 作用于HERG钾通道的失活门,抑制HERG电流,而且其作用的强弱决定该药物的效能大小。突变型HERG S631A通道使HERG的C-型失活过程消失,药物的阻断作用削弱20~300倍,证实这些药物作用于通道的失活状态。 多非利特(dofetilide)、奎尼丁(quinidine)、阿齐利特(azimilide)、RP58866、特非那定( terfenadine)、尼古丁(nicotine)等 负性使用或频率依赖性作用　 大多数HERG K+通道阻断剂显现负性使用或频率依赖性,即在心率较快时,药物对HERG K+通道的抑制作用明显下降。 其分子机制可能与药物对关闭的通道的抑制程度有关。当心率较慢时,药物对HERG K+通道的抑制作用增强,明显延长动作电位时程,导致大量Ca2+内流,可诱发早后除极(EAD),增加诱发尖端扭转型室性心动过速的危险。但胺碘酮等药物具有正性使用或频率依赖性,表现出有益的抗心律失常药物特性。 电压依赖性作用　 普罗帕酮等一些低亲和力HERG K+通道阻断剂表现出电压依赖性作用机制,即在增加除极化电压时,抑制作用增强。其分子机制可能与Y652残基有关,因为HERG Y652突变使普罗帕酮等药物的电压依赖性作用消失。 细胞外酸化对药物作用的影响　 心肌缺血导致细胞外酸化,细胞外酸化不仅影响HERG K+通道功能,也影响药物同HERG K+通道的相互作用,导致某些抗心律失常药物作用减弱。 酸化条件可加速多非利特对HERG的抑制作用：多非利特主要以亲水方式与HERG的S620位点结合在通道内侧,影响通道激活和失活状态。 酸化条件削弱奎尼丁和阿齐利特的抑制作用:奎尼丁和阿齐利特由于其中性特性决定只能以亲脂形式作用在通道外口,通道抑制作用明显低于多非利特。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 3.化学门控离子通道　 化学门控离子通道的作用并不在于产生和维持正常跨膜电位，但对于心肌细胞活动的调节及异常电活动的电产生有重要意义。 (1)乙酰胆碱控制的K+通道(IK-ACh)：早年曾认为ACh激活的是IK1，近年发现是通过G蛋白激活开放另一种与在生物物理学特性和生理学特性上均不相同的K+通道。 (2)ATP依从性K+通道(IK-ATP)：ATP的作用并不是分解供能激活此通道，而是维持此通道在正常情况下处于关闭状态。当心肌细胞内ATP降到临界水平以下时,此种特殊的K+通道开放。大量K+外漏以致缺血心肌细胞局部高钾而引起除极，诱发心律失常。硫脲类药物可阻断此通道。 (3)INa+-K+-Ca2+通道:是细胞内Ca2+增高时激活的一种非特异性正离子通道，载流离子是Na+和K+，形成一过性内向离子流(Iti)。 Iti就是延迟后除极电位的离子基础。洋地黄中毒、低钾或低钠、咖啡因、儿茶酚胺均可引起细胞内Ca2+超负荷，诱发或加强Iti和延迟后除极电位。 快速性心律失常的发病机制 1988年的CAST临床试验 对心梗后一年内的患者,用抗心律失常作用最强的钠通道阻断剂氟卡胺及恩卡胺，病死率为4.5%，安慰剂组中的病死率1.2%，差别显著。 从而宣告：钠通道阻断剂对心室有病变者不宜使用。 由于钠通道阻断剂(1a和1c类抗心律失常药)使心室肌内的冲动传导减慢，造成快速性心律失常的折返机制,而导致病死。 大型临床试验SWORD(口服D-索他洛尔患者生存试验)的临床研究 结果显示：口服D-索他洛尔组1372例,病死率为3.9%；而安慰剂组为1389例，死亡率2.0%，用药组病死率又一次高于安慰剂组 证明单纯性类抗心律失常药带给人们的是失望，这种失望的心态与阴影，至今尚未散去。 1. 折返性机制 心肌中存在缺血损害等疾病状态，冲动传导速度减慢“病变心脏复极过程不均一APD长短不一”，冲动遇到前方较长的不应期心肌冲动回到原来的点构成折返，折返性机制参与临床常见的快速性心律失常。 折返形成的基本条件为：①心脏某处或多处单向阻滞；②冲动在另一途径传导缓慢；③阻滞部位远端心肌延迟激动；④阻滞部位近端心肌再激动。心脏内不均匀的传导抑制，使邻近心肌的应激性和不应期极不一致时，局部心肌内可形成电生理性能显著不同的两条传导途径。 药物的靶点在于阻断环形通路。临床施行射频消融术,将