糖皮质激素在ICU中应用.pptxVIP

糖皮质激素在重症患者中的应用——在争议中前行糖皮质激素的概述下丘脑（-）（-）分泌调节CRH垂体前叶（-）ACTH分泌节律肾上腺生理状态下，凌晨血浆激素浓度最低，上午8点左右浓度最高GCS美国默克研究实验室首次合成了可的松开始用于临床治疗原发性肾上腺皮质功能减退症Kendall获生理学和医学诺贝尔奖合成的激素达7000种之多E.Endall等取得小牛GCS结晶1935年1946年1948年1950年1956年糖皮质激素临床应用史糖代谢刺激糖异生，减少葡萄糖利用脂代谢生理作用促进脂肪代谢，增加游离脂肪酸蛋白质代谢促进蛋白分解，抑制合成水盐代谢弱盐皮质类固醇作用，保钠排钾免疫抑制小剂量抑制细胞免疫，大剂量干扰体液免疫抗炎急性期减少血管通透性，增加血管张力；后期抑制成纤维细胞增生和肉芽组织形成药理作用抗休克稳定溶酶体膜，阻止心肌抑制因子形成解热参与体温调节激素与重症危重病是一类威胁生命的疾病；强烈的生理应激对机体产生显著影响；复杂的内分泌应答反应参与调节剧烈的应激反应快速供能保留液体下丘脑-垂体-肾上腺轴起到关键作用（HPA）提高心输出量升高血压诱导免疫反应对于危重病患者，HPA功能障碍将导致快速的、致命的结局在重症监护室中，肾上腺皮质功能低下在患有败血症 、A RD S 、肝病 、H I V、颅脑损伤 、胰腺炎 、烧伤或心脏手术后等的危重症患者中发病率显著增加 。由于所研究的对象以及所采用的诊断标准不同 ,危重症患者中肾上腺皮质功能低下的发病率差异很大 ( 0 ～ 77%)HPA轴在危重病的中作用仍存在争议对于危重病，HPA轴活性如何？危重病患者血浆中ACTH和皮质醇水平分离图A和图B分别表示47名危重病患者入住ICU第1到第7天血浆皮质醇和ACTH浓度水平，阴影区域表示12位对照者皮质醇和ACTH四分位水平范围；对于危重病患者，在第7天，血浆皮质醇平均浓度为16.8±7.8ug/dL(对照者为11.9±2.3ug/dL)，血浆ACTH浓度为16.9±9.5pg/mL(对照者为49.6±37.9pg/mL)Boonen E., Vervenne H., Meersseman P., et al. Reduced Cortisol Metabolism during Critical Illness[J]. N Engl J Med 2013, 368:1477-88.从传统理念看，对于危重病患者，在如此强而持续的生理应激状态下，ACTH-皮质醇分离是预料之外的，目前机制尚不明确，但这一现象提示存在除ACTH以外的其他因素参与肾上腺皮质醇的生成。目前研究认为主要机制包括：交感神经-肾上腺系统细胞间相互作用；直接激活神经-肾上腺皮质轴免疫系统免疫细胞与肾上腺皮质细胞直接作用；非ACTH的免疫-肾上腺通路脂肪细胞来源因子通过非ACTH的免疫-肾上腺通路外源性皮质醇通过负反馈抑制ACTH诱导肾上腺萎缩导致肾上腺来源的皮质醇减少病原体与肾上腺皮质细胞Toll样受体结合导致脂多糖诱导的肾上腺炎症反应Boonen E., Bornstein S.R., Berghe G.V. New insights into the controversy of adrenal function during critical illness[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2015Boonen等的研究对11名危重病患者和9名对照者注射带有同位素D4的皮质醇后监测D4皮质醇变化每隔60、120、140、160、170、180min监测血浆中D4-皮质醇变化，危重病患者血浆浓度在各时间点均高于对照者（图B）；危重病患者D4-皮质醇清除率显著低于对照者这可能与肝肾中皮质醇代谢酶表达和活性受到抑制有关，主要包括位于肝脏的5a-还原酶、5β-还原酶和位于肾脏的11β-HSD2皮质醇在组织中的效应血浆中90%的皮质醇结合于皮质醇结合蛋白（CBG）；游离状态的皮质醇发挥生物学效应左图示随着脓毒症和多发伤病程进展，CBG浓度逐渐趋于正常水平，右图示游离皮质醇水平逐渐降低趋于正常水平。空心圆表示脓毒症休克，实心方块表示多发伤，两条虚线之间表示正常水平游离皮质醇似乎更适合用于评估危重病患者高皮质醇血症糖皮质醇受体异常：糖皮质激素受体分为三类 : G R -α表达最多 ,与配体结合后发挥糖皮质激素大部分的功能 ; G R -P能增强 G R- α的功能 ; 而 G R- β主要发挥负向调节作用 ,抑制 G R-α 的活性有研究发现，在患有败血症的儿童体内 ,糖皮质激素的受体 m R NA水平出现了选择性下调的现象 , 表现为 G R- α下降 , G R-P 下降 ,而 G R-β变化不明显，导致皮质醇抵抗Indyk JA, Candido-Vi