依达拉奉减轻脑水肿和出血课件.ppt

(2)谷氨酸(Glu)释放抑制剂 突触前Na’通道拮抗剂能抑制Glu释放，同时Na’通道下调，K’通道开放，维持细胞膜电位稳定，保护缺血时的脑细胞，增加对缺氧的耐受。芦贝鲁唑(1ubeluzole，罗吡唑)：抑制Glu释放，并阻断Glu诱导的NOS通路，保护神经元。卒中6 h使用，但三期临床实验显示无效。 (3)a-氨基丁酸(氨酪酸，GABA)受体激动剂 GABA是脑内主要的抑制性神经递质，是Glu的对应调控物，它的作用在于对兴奋性氨基酸递质起平衡调节作用，拮抗Glu、ASP的神经毒性。GABA受体激活后能抑制兴奋性氨基酸神经毒作用，对抗缺血性脑损害。 氯美噻唑(clomethizole) 增强GABA的作用，多年来临床用于抗癫痫及镇静，临床实验正在进行中。 非氨酯(felbamate) 是兼有NMDA受体拮抗和GABA受体兴奋作用的抗癫痫新药，动物实验显示对急性脑梗死有较好的神经保护作用。 Muscimol 增强GABA作用，易透过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流量，动物实验显示可显著减轻脑损伤。 脑复康 为GABA的衍生物，动物实验显示具有激活、保护和修复神经细胞的作用。 4．细胞膜稳定剂 生物膜在细胞损伤时首先发挥作用，保护生物膜是打断脑损伤恶性循环的重要途径。早期使用钙拮抗剂、自由基清除剂都有保护生物膜的间接作用，而直接作用于保持膜脂质结构稳定的主要是神经节苷脂。 神经节苷脂 是天然存在于膜内的一类糖脂，与某些膜受体的结构有关，参与调节膜微环境并影响酶生物大分子的活性，与神经生长、神经系统发育和再生有密切关系。外源性给予的神经节苷脂可嵌入所接触的生物膜内，发挥稳定膜的作用。神经节苷脂在运动脑损伤早期保护Na’-K’-ATP酶和Ca2’—Mg2’-ATP酶活性，减少损伤造成的游离脂肪酸释放，有支持膜稳定的作用。 早期应用神经节苷脂对脑损伤：有较好的保护效应， 目前应用较多的是单唾液酸四己糖神经节苷脂(GMl)，它能通过血脑屏障，对急性缺血性脑损害可能有保护作用(膜保护功能，减轻脑水肿，纠正离子失衡，增加脑血流量)。 其作用机制： ①促进神经生长和突触生成，调节神经突触的信号传导，改善神经传速度； ②可减轻急性期兴奋性氨基酸毒性引起的继发性脑损害； ③有增强内源性神经营养因子作用，促进后期神经功能恢复； ④稳定生物膜上酶的活性，保护线粒体。症状出现12h内应用，持续14—21d，病情轻者可小剂量肌注，持续6周。 胞二磷胆碱 是目前较为公认的神经保护剂，为合成磷脂胆碱的前体，能稳定细胞膜，促进缺血时神经细胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢复 Na’-K’—ATP酶活性，改善脑细胞代谢，有利于恢复神经功能。 发病2h内使用，6周为一疗程，对中等大小梗死可能有效。 5．胰岛素(1ns) Ins对再灌注损伤的保护作用不依赖其降血糖效应，而是通过增加细胞外GABA的水平抑制EkA的神经毒性作用；促进细胞内Ca’’外流，减轻Ca’’超载；提高肾上腺素水平，增加清除OFR作用；稳定细胞膜及核酸，抑制去极化而抗缺血损伤；胰岛素还能减少程序性细胞死亡或凋亡，这也是减轻再灌注损伤的重要机制，同时能促进Na’泵排Na‘，减轻脑水肿，减少血小板聚集等，起到良好的神经保护作用。 脑梗死后尽早使用Ins能缩小梗死灶，减轻脑缺血再灌注后神经行为学损害。 溶栓治疗前使用Ins防治再灌注损伤，可延长溶栓治疗的有效时间窗。 其他可能机制 ①纠正脑缺血后高糖无氧代谢引起的严重细胞内乳酸中毒； ②兴奋垂体·肾上腺轴，促进分泌肾上腺皮质激素，者是自由基清除剂； ③脑血管内皮细胞和血小板有胰岛素受体，与胰岛素结合可降低局部TXA2浓度，减少血小板的聚集，缓解血管痉挛，改善半暗带的供应。 必存?作用机制及部位 依达拉奉清除自由基和抑制过氧化 抑制水杨酸和· OH反应生成2,3-DHBA* 抑制· OH所致的亚油酸的过氧化 抑制大鼠脑浆在37℃孵化30分钟后所产生脂质过氧化 *2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA) Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2002) (?M) IC50=6.7 IC25=33.8 IC50=15.3 依达拉奉对大鼠缺血半暗带· OH浓度和梗死面积的影响 对照组 依达拉奉3mg/kg *P0.05 对照组 依达拉奉3mg/kg 依达拉奉 依达拉奉 2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA)水平的变化% 梗死面积% 皮层 纹状体 总计 依达拉奉减轻脑损伤大鼠的脑水肿 脑损伤后脑组织水含量，依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组（各为P﹤0.001和P﹤0.05）依达拉奉组又明显低于盐水组(P﹤0.05） Water con