肾上腺脑白质失氧症基因诊断和送检须知.docVIP

腎上腺腦白質失氧症基因診斷及送檢須知 (Adrenoleukodystrophy/ALD, ABCD1 Gene) 一、簡介： 腎上腺腦白質失氧症(Adrenoleukodystrophy,簡稱ALD)屬於X染色體性聯隱性遺傳疾病(X-linked Adrenoleukodystrophy,X-ALD)。主要是因位於X染色體上之ATP-binding cassette, sub-family D, member 1基因(簡稱X-ALD或ABCD1基因)發生突變，造成患者細胞內過氧化小體(peroxisome)異常，無法代謝非常長鏈飽和性脂肪酸(very long-chain fatty acids,簡稱 VLCFA)，尤其是 24 個碳及 26 個碳的脂肪酸，導致體內VLCFA大量堆積在大腦白質和腎上腺皮質，進而侵蝕腦神經系統的髓鞘質，導致中樞神經發展遲滯退化，產生神經傳遞功能障礙。 X-ALD可能在不同年齡發病，且臨床表徵相當多樣化，初期症狀可能為為注意力不集中、記憶減退、活動過度等。隨著病程進展，則會有漸進性聽覺、視覺、語言及行動能力喪失、昏迷等症狀。依其發病年齡及臨床症狀，大致可區分成數種類型，其中以下列兩型最為常見： 兒童期發病型 (Childhood Cerebral,簡稱CCER或CCALD；約佔所有ALD患者的31-35%)：患者約在3至10歲發病，一般發病會表現出學習或行為異常，之後語言及其他自主能力會逐漸喪失，通常發病後6個月到3年內會迅速退化，逐漸喪失神經自主及運動能力，且於數年內死亡。 成年期發病型(Adrenomyeloneuropathy,簡稱AMN；約佔40-46%)：患者大都於21歲以後發病。主要症狀為漸進式腿部僵硬、無力，無法控制括約肌，中樞神經逐漸退化等。約10％至20％的病患，會因腦部的退化而有嚴重的認知、行為及語言障礙，導致完全失能及喪失生命。 因X-ALD病患無法代謝VLCFA，故臨床診斷可經由抽血檢驗VLCFA的血中含量及腎上腺皮質素、促腎上腺皮質激素功能，並檢驗周邊神經傳導速度(NCV)、腦波及頭部磁振掃描以做為確認診斷之依據。然而此類血液篩檢必須長期定期作追蹤，且有偽陰性造成誤判的危險。而利用DNA分子診斷技術進行ABCD1基因序列突變檢測，為最直接確認的診斷方式。 早期確立診斷後，可利用飲食控制及使用「羅倫佐的油」(Lorenzos Oil) 減低病患體內合成VLCFA，或許可預防或延緩疾病症狀的發生。但羅倫佐的油不能治癒已產生的神經病變，及對腦部VLCFA之堆積的改善效果有限，對成年病患也不具療效。此外，在神經症狀未出現前，可服用類固醇改善。目前唯一可以根治的方式就是在症狀出現前進行骨髓移植，但移植仍有產生排斥及感染而導致死亡的風險。 ATP-binding cassette, sub-family D, member 1基因(簡稱X-ALD或ABCD1基因)位於X染色體長臂上(Xq28)，由10個外顯子(exons)組成，基因涵蓋範圍約21 kb，所轉譯的蛋白質產物共有745個胺基酸。 根據國外X-ALD資料庫(X-linked Adrenoleukodystrophy Database)統計，至西元2004年底發表之突變形式(Mutation type)已超過 700種以上。其中，約70 %屬於單點突變(point mutation )，包括誤意突變(missense mutations) 及無意義突變(nonsense mutations)；約26 %屬於單點或數個鹼基缺失/插入突變(frame shift mutations amino acid insertions/deletions)；而大片段缺失突變(one or more exons deleted)約佔4 %左右。故利用DNA直接定序方式(DNA sequence)檢測X-ALD基因上之全轉譯密碼區(entire coding region)，可診斷95%以上的突變型式。故此法應為一種快速且直接有效之檢測方法。 二、遺傳模式： 母親為帶因者 母親為帶因者 女性帶因者 男性患者 父親正常 男性正常 女性正常 範例一 女性帶因者 女性帶因者 父親為患者 男性正常 男性正常 母親正常 範例二 X-ALD屬於X染色體性聯隱性遺傳疾病，若父親正常，母親為帶因者，則每一胎所生的兒子會有1/2機率為患者，1/2機率為正常；每一胎所生的女兒會有1/2機率為帶因者，1/2機率為正常（模式一）；若父親為患者，母親正常，則每一胎所生的女兒都會是帶因者，所生的兒子都是正常（模式二）。攜帶ABCD1缺陷基因的女性帶因者，成年之後有些人的神經系統會有病變症狀。 三、檢體採樣： A.一般成人：患者、帶因者或待測者 種類 檢體量 容