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生物药剂学与药物动力学 Biopharmaceutics and Pharmacokinetics 第二章 口服药物的吸收 第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收 一、生物膜的结构与性质 （一）生物膜的结构 细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。 膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型1、经典模型：Danielli与Davson （1935年） 脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶 2、生物膜液态镶嵌模型：Singer和Nicolson (1972年） 流动性、不对称性、糖脂和糖蛋白 3、晶格镶嵌模型：Wallach （1975年） 脂质运动呈小片的点状分布，局部 →解释了稳定性 （二）生物膜的性质 1、流动性 磷脂分子的脂肪酸链不饱和程度越大，脂质的相变温度 越低，流动性越大 2、结构不对称性 外在性蛋白质—ATP酶，己糖激酶 内在性蛋白质—细胞色素C，受体， 特异性载体 3、半透性 二、药物转运机制 定义：指药物的膜转运服从浓度梯度扩散原理，即 从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。特点： 药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运 不需要载体，膜对药物无特殊选择性 不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞 代谢抑制剂的影响 不存在转运饱和现象和同类物竟争抑制现象 Ficks：J = D·A·⊿C/L = P·A·⊿C≈KC D扩散系数，A膜表面积，⊿C膜两侧药物浓度差 L膜厚度，P=D/L 渗透系数，J药物透过生物膜速度 微孔0.4-0.8nm （空肠0.85nm，回肠0.3-0.38nm） 影响因素：药物（水溶性）分子大小，离子电荷 K+，Na+，葡萄糖，氨基酸，维生素等 特点：逆浓度梯度转运； 消耗机体能量； 药物吸收速度与载体量有关，出现饱和现象 转运速度服从米氏方程； 竞争抑制现象； 受代谢抑制剂的影响； 药物结构特异性； 部位特异性。 * P-糖蛋白---药物溢出泵 （三）膜动转运 三．胃肠道的结构与功能 （一）胃 --胃液（2L/d）：胃蛋白酶，盐酸（pH1-3） 作用：崩解、分散、溶解食物 （内表面积小，胃内滞留时间短） ?（二）小肠 -- 十二指肠，空肠，回肠 全长2-3m，黏膜面积达200m2，pH5-7，药物主要吸收部位 吸收途径：毛细血管（主要）--血流比淋巴液快500-1000倍 乳糜淋巴管—通透性大 ?（三）大肠 — 盲肠，结肠，直肠 作用：吸收水分和电解质，贮存和排出粪便 结肠定位给药，直肠给药 第二节 影响药物吸收的生理因素 一、消化系统因素 （一）胃肠液的成分与性质 （二）胃排空和胃空速率 （三）肠内运行 （四）食物的影响 （五）胃肠道代谢作用的影响 二、循环系统因素 三、疾病因素 （一）胃肠液的成分和性质 1．pH 1）胃液 1.5～2.5L，pH1.0～4.0 影响胃液pH的因素： ① 食物：空腹0.9～1.5，食后3.0～5.0 ② 疾病：溃疡pH降低 无酸或低酸症pH升高 ③ 药物：组胺，乙酰胆碱，毛果芸香碱， 阿托品，阿司匹林，氢氧化铝 2．胆盐，酶等物质影响药物吸收和活性 胆盐：表面活性，增加难溶性药物的吸收速度和程度 形成难溶性盐降低吸收 新霉素 酶： 胰酶，分解多肽和蛋白质，N-乙酰化药物脱酰基 酯酶，青霉素酯水解 粘蛋白：与抗胆碱药，季铵盐结合 3. 胃肠道粘膜表面 粘性多糖－蛋白质复合物 不流动水层 （二）胃排空 胃排空：胃内容物从胃幽门部排至小肠上部 胃排空速度：单位时间内胃内容物的排出量 ? 影响药物吸收和作用时间： ① 胃中吸收的药物 ② 小肠部位以被动扩散吸收的药物 ③ 小肠部位以主动转运吸收的药物 影响胃排空的因素： ①胃内容物体积：内容物促进胃排空 ②胃内容物粘度、渗透压 ③食物理化性质：稀、软食物容易排空 ④食物组成：糖、蛋白质、脂肪 ⑤药物 ⑥其它：体位，情绪 （三）肠内运动 小肠：分节运动，蠕动运动，黏膜与绒毛运动 ? 作用：促进药物崩解，混合，溶解， 与黏膜表面接触，吸收 影响因素：肠的部位