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CAR-T技术与肿瘤精准免疫治疗
本文由爱康得生物原创
2015年1月20日,美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出“精准医学计划”,一时间“精准医疗”成为一大热门词汇。在美国,精准医疗称为“Precision Medicine”,而早在百余年前的中国,中医就提出了“精准医疗”这一概念,称为“辩证施治”。肿瘤又被称为多基因疾病,其发病机理,疾病发展过程,疾病病症与表现在个体之间差存在异。肿瘤的发生因素很复杂,遗传因素,外环境与内环境以及体细胞与干细胞的DNA损伤与修复,导致基因突变的逐步积累,最终演变为各种癌症的发生(图1)。肿瘤发生的机理如基因突变,逆分化,肿瘤干细胞,免疫监视,端粒与端粒酶等等还有太多的未知领域。这些错综复杂的因素导致相同组织器官癌症引发的机理不一致,相同机理引发的癌症部位不一致。肿瘤的发生往往有数千个突变类型,每个病人的突变类型不一样,所以传统的治疗模式出现了许多困惑,如无法解释的耐药性,肿瘤基因组的异质性,有效治疗响应监测手段的缺乏等,在此时,精准治疗对于肿瘤的治疗十分重要。
图1:肿瘤发生的复杂性。肿瘤的发生因素很复杂,遗传因素,外环境与内环境以及体细胞与干细胞的DNA损伤与修复,导致基因突变的逐步积累,最终演变为各种癌症的发生。
肿瘤精准免疫治疗发展
当前,广泛用于肿瘤精准免疫治疗的药物为靶向药物和单克隆抗体,其利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异(包括基因、酶、信号转导等不同特性),抑制肿瘤细胞的生长增殖,最后使其死亡。如用于治疗非小细胞肺癌的易瑞沙和特罗凯,用于治疗大肠癌的西妥昔单抗,用于治疗乳腺癌的曲妥珠单抗,用于治疗前列腺癌伊马替尼等。但肿瘤细胞十分狡猾,在靶向药物使用过程中,肿瘤为躲避药物的作用会产生突变,继而产生耐药使这类药物失去效力,如易瑞沙平均耐药时间约1年,特罗凯耐药时间还要更短些,大约在8个月左右。耐药后肿瘤进展十分迅速,病人不得不重新寻找其他治疗方法。
2013年是值得纪念的一年,《科学》杂志评论作为2013年度最重要的科学突破的榜首——癌症的免疫疗法。其中以程序性死亡因子1 抗体(anti-PD1) 及其它免疫检查点抗体和嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T疗法)最受瞩目。PD-1在恶性黑色素瘤和肺鳞癌的治疗获得重大突破,被美国FDA批准用于临床。CAR-T在B细胞恶性肿瘤的治疗获得巨大成功,ALL完全缓解率达到惊人的90%。在此我们着重聊一聊CAR-T免疫疗法。
CAR-T免疫疗法是通过整合嵌合抗原受体的基因修饰的T细胞来抵抗肿瘤细胞的疗法。嵌合抗原受体可以特异性识别肿瘤相关抗原靶点,识别结合后将激活增殖T细胞的信号传递至胞内,引起T细胞激活和增殖,从而有效杀伤肿瘤细胞。自1989年以色列魏茨曼科学研究所免疫学家ZeligEshhar将免疫球蛋白scFv与FcεRI受体(γ链)或CD3复合物(ζ链)胞内结构域融合并导入T细胞制备出第一代CAR-T以来,CAR-T经历了20余年的发展(图2)。CAR分子大致可分为5代演变:I代,特异性T细胞激活;II代,增加共刺激因子,提高细胞毒性;III代,同时具有两个共刺激因子,提高T细胞增殖能力与杀伤毒性;IV代,整合自杀基因,精确调控,细胞因子释放(如IL-7,IL-15)激活等;V代,通用型CAR(图3)。
图2:CAR-T的发展历程
图3:CAR分子的演变。I代,特异性T细胞激活;II代,增加共刺激因子,提高细胞毒性;III代,同时具有两个共刺激因子,提高T细胞增殖能力与杀伤毒性;IV代,整合自杀基因,精确调控,细胞因子释放(如IL-7,IL-15)激活等;V代,通用型CAR。
CAR-T临床试验疗效与毒性
在血液恶性肿瘤方面,2014年UPenn利用CD19-CAR-T细胞治疗复发难治性B-ALL,完全缓解率达90%;2015年ASCO会议,MSKCC公布一组数据,CD19-CAR-T治疗B-ALL,32例受试者有29例获完全缓解,CR率达91%。在治疗实体瘤方面,利用HER2-CAR-T治疗HER2+肉瘤患者,共19例患者参与临床实验,输注CAR-T细胞数量逐步升高,无明显CAR-T毒性,部分瘤内有少量T细胞浸润,4例稳定病情达12周~14个月,中位生存期10.3月(5.1~29.1个月)(图4);Mesothelin是一个肿瘤相关抗原,在很多恶性胸膜间皮瘤中广泛高表达。以Meso为靶点,通过在T细胞上瞬时表达CAR分子,经静脉回输外加瘤内注射的方式对2例入选患者进行治疗,未出现明显的副作用,CAR-T细胞在两例患者体内均体现了一定的抗肿瘤活性,患者腹水中的Mesothelin阳性的肿瘤细胞数量明显减少(图5)。
图4:HER2-CAR-T治疗HER2+肉瘤患临床疗效观察。部分瘤内有少量T细胞浸润,4例稳定病情达12周~1
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