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抗真菌药的临床应用060618.ppt

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抗真菌药的临床应用 龙启才 Longqicai@ (中山大学药学院临床药理研究所,广州 510080) 抗真菌药的发展史(1) 1930年代末:灰黄霉素; 1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用; 1949,制霉菌素; 1956,两性霉素B; 1958,灰黄霉素用于临床;同年,上市了第一个唑类 抗真菌药物; 1960,两性霉素B用于临床; 1962,报道了氟胞嘧啶的抗真菌活性; 1969,咪康唑和克霉唑(局部)用于临床; 1974,依康唑用于临床; 抗真菌药缓慢的的发展史 (2) 1978,报道了阿莫罗芬的抗真菌作用; 1979,咪康唑制剂在英国上市; 1981,酮康唑口服制剂在美国上市;同年第一个烯丙胺类萘替芬进入临床试验; 1987,开始发多烯类药物的脂质体制剂; 1988,开始试验第一个刺白菌素类药物; 1990~1992;氟康唑和依曲康唑在美国上市; 1993~1995;报道了第二代三唑类抗真菌药物; 1995~1996,第二个烯丙胺类特比萘芬,及两性霉素B脂质体制剂上市; 1997,依曲康唑口服溶液制剂上市; 2001,第一个棘白菌素类药卡波芬净上市。 一、常用的抗真菌药 抗真菌药的分类 ①唑类:包括三唑类和咪唑类,氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等; ②丙烯胺类:特比萘芬、萘替芬等; ③吗啉类:阿莫罗芬等; ④多烯类:两性霉素B、制霉菌素等; ⑤其他:灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等。 抗真菌药的作用机理 唑类药物(azoles) 唑类药物的作用机理 作用部位:真菌的细胞膜; 抑制细胞色素P450依赖酶,麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性; 甲基化的固醇堆积,改变了真菌细胞膜的化学成分,使其通透性发生变化,从而阻止真菌细胞的生长繁殖。 部分唑类药高浓度时可直接破坏真菌细胞膜,导致细胞内容物外露,发挥杀菌作用。 唑类制剂 外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。包括:克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等 系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病,包括:酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。 酮康唑(ketokonazole) 可口服,咪唑类广谱抗真菌药物。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用,但对曲霉、毛霉无抗菌作用。 药动特点:胃肠道易吸收,po 400mg 2h后,血浓度5~6mg/L,个体差异大。 胃酸可促进药物吸收,当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。可分布在皮脂,尿液、乳汁中;脑脊液中含量甚微。 临床应用 口服酮康唑可治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物,长期服药引起的肝毒性以及停药后复发。卫生部颁布不作为全身用药。 现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效,对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。 不良反应 厌食、恶心、呕吐等(10%)胃肠道反应.Po 800 mg/d 时,不良反应的发生率高达50%. 与食物同服或夜间服药有助于提高对药物的耐受性。 肝功能异常、药物性肝炎是较重的不良反应。ALT,AST,AKP,LDH升高,持续数周;肝活检程肝炎样损害。 大剂量(800mg/d)酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成,引起脱发、性欲减退及男性乳房女性化。 伊曲康唑(Itraconazole) 伊曲康唑特点 广谱:皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、暗丝孢霉、曲霉等有抗菌作用。对毛霉无抗菌作用。 药动学特点: 口服吸收不完全,与高脂肪饮食同服提高吸收; 胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同服时药物吸收减少; 高度亲脂性、亲角质性及药物后效应。在背部、手掌、胡须等部位角质层中的药物浓度高,停药后可维持2~4w;甲真菌病治疗结束后,药物在趾甲、指甲中可分别保持3m、6m。 临床应用 治疗各种皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病;对隐球菌病、着色芽生菌病、孢子丝菌病、曲霉病的治疗也有一定疗效;还可用于治疗罕见的黄甲综合征及无绿藻病。 不良反应:不作用于哺乳动物的细胞色素P450依赖酶,安全范围较大。长期应用消化道不适,(12.5%) 能耐受。头痛、头晕、胃粘膜出血、快速型房颤、全身水肿、月经周期延长、顽固性低钾血症、多发性神经痛、肢体震颤、皮肤瘙痒等。 氟康唑(Fluconazole) 氟康唑特点 广谱(皮肤癣菌、白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、新生隐球菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌有抗菌作用;对克柔念珠菌、光滑念珠菌不敏感;对曲霉、毛霉无抗菌作用) 耐药

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