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治疗用生物制品上市后CMC变更和可比性研究 目录 一、引言 二、基本原则 三、变更分类与管理 四、可比性研究 五、常见CMC变更 六、结语 一、引言 科学技术的不断进步 如病毒去除过滤膜的要求 政策法规要求 如各国药典。CGMP，技术指导原则的升级 满足市场需求 工艺变更贯穿生物制品研发的整个周期，包括上市后各种类型的变更 改进 变更 变更 改进 举例 细胞培养基的改变可能给产品的特征带来的潜在影响 电荷变异体（影响体内清除） 糖基化（改变ADCC活性，药代） 聚合物（免疫原性） 宿主细胞杂质（毒性，细胞原性） 由于药品上市后的变更可能影响到药品质量与用药安全，为控制风险，药品注册管理办法要求，一些变更事项需经申请批准后方可实施。 目前国内对于生物制品上市后的CMC变更研究尚缺乏具体的技术指导，给药品的生产和监管带来了一些困难。 变更后需做哪些研究？ 是否需要开展临床试验？ …… 二、基本原则 变更应遵循的基本原则 以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，以提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进 重点关注药品的质量 风险控制和管理 按法规要求进行申报 三、变更分类管理 按照可能对产品安全性，有效性和质量可控性产生的影响程度，施行变更分类管理，国际通行： 美国FDA将变更分三类 重大变更 一般变更 微小变更 欧盟将变更分为两类 I类变更（IA类微小变更，IB类微小变更） II类重大变更 三、变更分类管理 《生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则》 国食药监注（2005）493号 1.变更引起的产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I类，请参考《药品注册管理办法》附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求； 2.变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II类，需报SFDA审批 3. 一般不影响产品安全性和有效性的为III类，需报SFDA备案。 三、变更分类管理 变更可划分为三类 I类变更：属于重大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。 II类变更：属于中度变更，需要相应的研究研究工作证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性不产生影响 III类变更：属于微小变更，对产品的安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响 四、可比性研究 变更成功的关键 可比性研究 目标： 通过收集和评价相关数据，以确定改变是否对药品的质量，安全性和有效性产生不良影响 国外技术指南： Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing Process (ICH) FDA Guidance Concerning Demonstration of Comparability of. Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-derived Products (FDA) Guideline on Comparability of Biotechnology-Derived Medicinal Products after a change in the Manufacturing Process - Non-Clinical and Clinical Issues (EMEA/CHMP/BMWP) 可比性：可比性的确定可以基于一系列的质量分析实验，在有些情况下还包括非临床和临床数据 如生产者能够仅通过分析实验即可确保可比性，无需进行改变后的非临床或临床实验 但是当产品的质量和其安全性有效性关系不明确时，如发现改变工艺前后的产品质量特点存在差异时，对比实验应结合质量、非临床和/或临床试验 （ICH Q5E） 需证明： 证明可比性并不需要意味着产品的质量特点在变更前后是完全等同的，但它们应该是高度相似的，并且现有的知识足以预期该产品在质量特征方面的差异不会对产品的安全性和有效性产生任何不良影响。 （ICH Q5E） 药学可比性研究的考虑 研究方法： 应获得变更前后的质量数据，结合所有采集的数据，如常规批分析，中间控制，工艺验证/评价数据、理化结构特征和稳定性。 将得到的结果和预先定义的可接受的标准相比较，以客观的评价产品在变更前后是否具有可比性。 药学可比性研究的考虑