抗肿瘤药Discodermolide的分子对接和定量构效关系研究-制药工程专业毕业论文.docxVIP

摘要Discodermolide是从加勒比深海的海绵Discodennia 摘要 Discodermolide是从加勒比深海的海绵Discodennia dissoluta中分离得到的 一类多羟基．6．内酯类化合物，它是一类新型的微管稳定因子。本文采用分子对 接的方法，系统地研究了discodermolide的作用机理，并在分子对接的基础上， 进行了定量构效关系(quantitative s叽cture activity relationship，QSAR)的研究， 从而对其结构改造提出了指导性的建议。 本文采用FlexX分子对接的方法，系统地研究了discodermolide与p．微管蛋 白受体之间的作用模式。对接结果表明，discodermolide与受体之间的相互作用 主要是通过氢键相互作用、疏水相互作用和静电相互作用。根据discodermolide 在p．微管蛋白中的位置，对接结构可分为四种模型。在这四种模型中，模型I和 II与文献中的一致，模型ⅡI和Ⅳ是我们提出的新构型。从氢键的位置、成功对接 的个数和SAS Score等方面考查，我们认为模型ⅡI和Ⅳ更加合理。 在分子对接的基础上，本文以33个discodermolide类似物作为研究对象，建 立了两个CoMFA QSAR模型：基于对接方式的Docking CoMFA模型和基于传统叠 合方式的Database Align CoMFA模型。经过分析得出，所建立的Docking CoMFA 模型具有较强的预测能力，交叉验证相关系数(q2)为0．418，非交叉验证相关 系数Cr2)为0．993，标准偏差(SEE)为0．051。通过对Docking CoMFA的立体 场和静电场的离散图分析发现，在6．内酯环上连接大基团对分子活性有利，但是 如果基团太大，活性反而会降低；C19侧链上连接小基团更有利于活性的提高； C24上连接大基团对分子活性有利。另外，在6．内酯环和C19上连接电正性的取 代基有利于活性的增强，而在C24上连接电负性的取代基有利于增强分子的活 性。总的说来，静电场的影响明显强于立体场。 关键词：Discodermolide微管蛋白分子对接定量构效关系(QSAR) ABSTRACTDiscodermolide ABSTRACT Discodermolide is a mul卸le-hydroxyl-5一lactone compound,which is isolated from marine sponge Discodermia dissolute．Similar with paclitaxel，discodermolide is a new。style microtubule—stabilizing agent．Molecular docking has been adopted in order to investigate the mechanism of action of discodermolide in detail．On the basis of docking，research on quantitative structure activity relationship(QSAR)has been employed here tO provide suggestions for modifying the structure of discodermolide。 Molecular docking studies were performed using FlexX in order to systematically investigate the binding model of discodermolide with 13-tubulin．Based on the docking conclusions，the main important interactions between discodermolide and IB-tubulin are hydrogen bond interaction，hydrophobic interaction and electrostatic interaction． The docking results also indicated that there were four possible binding models according to the orientation of discodermolide within the 13-tubulin slructure，in which model l and II are in agreement with reference