第八章杂环类药物的分析.PPT

第八章 杂环类药物的分析 杂环化合物是指碳中夹杂有非碳原子的环状有机化合物，其中非碳原子称为杂原子，一般为氧、硫、氮等。其种类繁多，数量庞大，在自然界分布很广。按环的元数与环数不同，已将杂环类药物分成许多不同的大类，诸如呋喃类、吡唑酮类、吡啶及哌啶类、喹啉类、拖烷类、吩噻嗪类、苯并二氮杂卓类等。而各大类又可根据环上取代基的类型、数目、位置的不同衍生出数目众多的同系列药物。 本章选择应用较广的五类药物，分别是吡啶中的异烟肼、尼可刹米和硝苯地平等；喹啉类中的硫酸奎宁和奎尼丁、盐酸环丙沙星等；拖烷类中的硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱等；吩噻嗪类中的氯丙嗪、异丙嗪、奋乃静和盐酸硫利达嗪等；苯并二氮杂卓类中的地西泮、奥沙西泮和氯氮卓等。 第一节 吡啶类药物 主要化学性质 1．弱碱性 本类药物母核吡啶环上的氮原子为碱性氮原子，吡啶环的pKb值为8.8(水中)。尼可刹米分子结构中，除了吡啶环上氮原子外，吡啶环?位上被酰氨基取代。虽然酰氨基的化学性质不甚活泼，但遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，故可以此进行鉴别。 2．还原性 异烟肼的分子结构中．吡啶环?位上被酰肼取代，酰肼基具有较强的还原性，并可与某些含羰基的试剂发生缩合反应。 3．吡啶环的特性 本类药物分子结构中均含有吡啶环，在适当的条件下可开环。 二、鉴别试验 (一)吡啶环的开环反应 1．戊烯二醛反应 当溴化氰与芳香第一胺作用于吡啶环．可形成戊烯二醛的有色衍生物。这一反应不能由吡啶环单独发生，而是在溴化氰加到吡啶环，使环上氮原子由3价转变成5价时，吡啶环水解，形成戊烯二醛后再与芳香第一胺缩合而成。 2．二硝基氯苯反应 在无水条件下，将吡啶及其某些衍生物与2，4—二硝基氯苯混合，加热或使其热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶解，溶液呈紫红色 (二)酰肼基团的反应 1. 还原反应 异烟肼加水溶解后，加氨制硝酸银试液，即有黑色浑浊出现，并生成氮和金属银，在管壁上产生银镜。 另外，异烟肼与亚硒酸作用，可将其还原生成红色硒的沉淀。 2. 缩合反应 异烟肼的酰肼基与芳醛缩合形成腙，有固定熔点，最常用的芳醛为香草醛，其次是对二甲氨基苯甲醛、水杨醛等。 另外，异烟肼与 1，2-萘醌-4-磺酸 在碱性介质中可缩合呈红色，凡具有 -NH2 或 -CH2- 基者均有此反应。 （三）形成沉淀的反应 本类药物具有吡啶环的结构，可与重金属盐类(如氯化汞、硫酸铜、碘化铋钾)及苦昧酸等试剂形成沉淀。如尼可刹米可与硫酸铜及硫氰酸铵作用生成草绿色配位化合物沉淀。 （四）分解产物的反应 尼可刹米与氢氧化钠试液加热，即有二乙胺臭味逸出，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。 丙硫异烟胺加盐酸加热，即有硫化氢气体逸出，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色 。 (五) 紫外吸收光谱特征 三、有关物质检查 （一）异烟肼中游离肼的检查 异烟肼是一种不稳定的药物，其中的游离肼是由制备时原料引入，或在贮存过程中降解而产生。而肼又是一种诱变剂和致癌物质，因此国内外药典多数规定了异烟肼原料药及其制剂中游离肼的限量检查。常用的方法有薄层色谱法，比浊法和差示分光光度法。 1．薄层色谱法 中国药典对异烟肼原料和注射用异烟肼中的游离肼的检查．均采用薄层色谱法。 (二)尼可刹米中有关物质检查 尼可刹米在生产和贮存过程中易引入有关物质，因其结构不清，因此药典采用薄层色谱法中的高低浓度对照法进行检查。 第二节 喹啉类药物 一、基本结构和化学性质 喹啉类生物碱常见的有奎宁、奎尼丁等。这类药以硫酸奎宁和硫酸奎尼丁为代表，其结构为 奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐，结构中包括喹啉环和喹核碱两部分，各含一个氮原子，其中喹核碱含脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐；而喹啉环系芳环氮、碱性较弱．不能与硫酸成盐。奎宁的pKb1为5.07，pKb2为9.7，其饱和水溶液的pH值为8.8。奎尼丁pKb1为5.4， pKb2为10。奎宁和奎尼丁的分子式完全相同．但喹核碱部分立体结构不同，故碱性也不同，奎宁的碱性大于奎尼丁。前者为左旋体，后者为右旋体。溶解性能也不同，前者在氯仿—无水乙醇(2：1)的混合液中易溶，后者在沸水或乙醇中易溶。 二、鉴别试验 （一）绿奎宁反应 奎宁和奎尼丁互为异构体．结构中均有6位含氧喹啉衍生物，显绿奎宁反应，即在奎宁盐类的微酸性水溶液中，滴加溴水或氯水，至微呈过量时，再加入过量的氨水，应呈翠绿色反应。例如中国药典(1995年版)对二盐酸奎宁的鉴别：取每1ml含