南华大学 药物化学第七章-抗肿瘤药.pptVIP

* * 硫嘌呤(6-Mercaptopurine), 耐药，起效慢，溶解度不好。受合成胰岛素启发，亚硫酸钠可以使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成了磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增加了药物的水溶性。 * * 肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基化合物发生分解，生成硫嘌呤, 而发挥药效，毒性低。 * 生成的R-S-SO3Na可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解。释放出6-MP。 * * 3.3 叶酸类(Folic acid Antagonists) 叶酸为核酸生物合成的重要代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，用于抗贫血。叶酸缺乏，白细胞减少，所以其拮抗剂用于缓解急性白血病。主要有甲氨喋呤(Methotrexate)。 * 不可拟的和二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而影响附酶F生成。 * 第三节 抗肿瘤抗生素 熟悉抗肿瘤抗生素的发展及作用机理； 熟悉米托蒽醌的结构特点、设计思想及作用。 * 作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。 * 主要是：多肽类：博来霉素、平阳霉素蒽醌类：多柔霉素、米托恩醌 * 5. 植物有效成分 主要是天然物及其结构修饰产物。 * 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物（自学） 熟悉抗肿瘤植物药及衍生物的发展和作用机理； 熟悉喜树碱类、长春碱类及紫杉烷类抗肿瘤药物的结构特点及临床应用。 * 紫杉醇类抗肿瘤作用机理是通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，产生稳定的微管束。 * 喜树碱极其10-羟基喜树碱 * * 熟悉烷化剂的分类及作用机理，熟悉各类药物的发展。掌握代表药物环磷酰胺以及它的合成，利用其代谢原理如何解释其作用选择性。掌握噻替哌、白消安、卡莫司汀及其合成，熟悉洛莫司汀。熟悉顺铂类药物并掌握其构效关系，掌握顺铂和卡铂。掌握5-FU, 阿糖胞苷，6-MP和磺硫嘌呤钠；熟悉卡莫氟和环胞苷；了解氨基喋呤和甲氨喋呤。 本章内容小结 * 它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。 * 环磷酰胺的代谢:  因正常组织酶参与代谢解毒，导致其较高的选择性。借助于正常组织酶促反应去毒作用而实现。 * * 环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化亚砜或三氯氧磷氯化，再与3-丙醇胺缩合，水化得产品。 * 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列乙撑亚胺衍生物。 在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子基团。 * 赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰氨基（为降低反应性）。赛替哌用于多种肿瘤，副作用小。可以注射到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选药物。代谢成替哌后起作用。 * 1.4 亚硝基脲类 具有β-氯乙基亚硝基脲，代表药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中心与DNA烷基化。 * 卡莫司汀 * * * 合成： 氨基乙醇与脲反应，生成α-恶唑烷酮，用氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化。 * 1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类 在有机合成的烷化反应中发现，甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白消安（busulfan）具有4个次甲基，是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性质，可使DNA中的N交联，也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。 * * 使S原子双烷基化，生成环状硫化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1，1-二氧化物和丙酮酸。 * 白消安在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样特臭的四氢呋喃。口服效果好，对慢性白血病效果较好。 * 还有一种卤代多元醇类。必需在机体内脱HX，转化成活性很强的环氧化物之后再起作用，可以想象，其作用相对比较柔和。 * * * 二溴甘露醇（mitobronitol，DBM），二溴卫矛醇（mitolactol，DBD）等。脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol，DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能通过血脑屏障。 * 2. 金属铂络合物(Platinum Complexes) 主要是铂络合物类。这类药物进入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，进而丧失复制能力。 * 反式铂络合物无生物活性。代表药物： 顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和卵巢癌有效。 卡