拉帕替尼合成工艺研究-中国药科大学学报！.PDF

学 报 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　２０１０，４１（４）：３１７－３２０ ３１７ 拉帕替尼合成工艺研究 １ １ ２ 张庆文 ，周后元 ，尤启冬 １ ２ （上海医药工业研究院化学制药部，上海２００４３７；中国药科大学药学院，南京２１０００９） 摘　要　报道了拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物（１）的合成工艺研究。以６碘喹唑啉４酮（３）为起始原料，依次经 氯化反应（收率８８％）、与５甲酰基呋喃２硼酸的Ｓｕｚｕｋｉ偶联反应（收率９６％）、与２（甲砜基）乙胺的还原胺化（收率 ９４％）、与一水合对甲苯磺酸成盐（收率８７％）和四氢呋喃水（８∶２）结晶（收率７０％）等５步操作制备目标产物１，总收率 １ １３ ４８％。各中间体和目标产物经 ＨＮＭＲ、ＣＮＭＲ、ＥＳＩＭＳ表征。在工艺优化中革除了柱色谱及对环境不友好的过量氯化 剂、含卤溶剂，采用易于回收的非均相催化剂钯炭替代昂贵和难以处理的均相催化剂。所研制的合成工艺路线各步收率均 较高，而且操作简便，无需特殊试剂和条件，预期适合工业化生产的要求。 关键词　拉帕替尼；酪氨酸激酶抑制剂；合成工艺；分子靶向治疗；抗肿瘤药 中图分类号　ＴＱ４６０３１　　文献标识码　Ａ　　文章编号　１０００－５０４８（２０１０）０４－０３１７－０４ Ｐｒａｃｔｉｃａｌｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｌａｐａｔｉｎｉｂ １ １ ２ ＺＨＡＮＧＱｉｎｇｗｅｎ 牞ＺＨＯＵＨｏｕｙｕａｎ牞ＹＯＵＱｉｄｏｎｇ １ＤｉｖｉｓｉｏｎｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ牞ＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ牞Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３７牷 ２ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ牞ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ牞Ｎａｎｊｉｎｇ２１０００９牞Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｄｅａｌｓｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｐｒａｃｔｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｌａｐａｔｉｎｉｂｔｏｓｙｌａｔｅｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ牗１牘牞ａ ｍｏｌｅｃｕｌｅｔａｒｇｅｔｅｄａｎｔｉｔｕｍｏｒａｇｅｎｔＴｈｅｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔ１ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｆｒｏｍｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙａｖａｉｌａｂｌｅ６ｉｏｄｏｑｕｉｎ ａｚｏｌｉｎ４ｏｎｅ牗 ３牘ｉｎａｆｉｖｅｓｔｅｐｐｒｏｃｅｓｓｗｉｔｈａｎｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆ４８％ｖｉａｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ牗８８％ｙｉｅｌｄ牘牞ｐａｌｌａｄｉｕｍｃａｒ ｂｏｎｃａｔａｌｙｚｅｄＳｕｚｕｋｉｃｏｕｐｌｉｎｇｗｉｔｈ５ｆｏｒｍｙｌ２ｆｕｒｙｌｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄ牗９６％ｙｉｅｌｄ牘牞ｒｅｄｕｃｔｉｖｅａｍｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈ２牗ｍｅｔｈ ｙｌｓｕｌｆｏｎｅ牘ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ牗９４％ｙｉｅｌｄ牘牞ｓａｌｔｆｏｒｍａｔｉｏｎｗｉｔｈｐｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃａｃｉｄｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ牗８７％ｙｉｅｌｄ牘牞ａｎｄｆｉｎａｌ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎｆｒｏｍＴＨＦｗａｔｅｒ牗８∶２牘牗７０％ ｙｉｅｌｄ牘Ｔｈｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓａｎｄｔｈｅｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔｗｅｒｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ １ １３ ｂｙｍｅｌｔｉｎｇｐｏｉｎｔｓ牞ＨＮＭＲ牞ＣＮＭＲ牞ａｎｄＥＳＩＭＳＤｕｒｉｎｇｏｕｒｏｐｔｉｍｉｚｅｄｐｒｏｃｅｓｓ牞ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ牞ｌａｒｇｅｅｘｃｅｓｓｏｆ ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｎｇａｇｅｎｔａｎｄｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄｓｏｌｖｅｎｔｔｈａｔａｒｅｕｎｆｒｉｅｎｄｌｙｔｏｔｈｅｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔｗｅｒｅａｌ