《慢性阻塞性肺疾病的现状及治疗进展》讲座.pptVIP

注: 有字母C 的深绿色阴影部分表示临床研究中有证据证实这种配伍的稳定性和相容性; 有字母R 的蓝色阴影部分表示没有足够的证据 评价相容性, 但在我国有广泛的临床报道; 有字母X 的红色阴影部分表示有证据证实或提示这种配伍是不相容或不合适的; 有字母NI 的黄色 阴影部分表示没有足够的证据评价相容性, 因此, 除非将来获得进一步的证据, 否则应避免使用这种配伍 * * 糖皮质激素控制非特异性炎症的主要作用机制包括：抑制炎症细胞的迁移和活化；抑制细胞因子的生成；抑制炎症介质的释放；增强平滑肌细胞β2受体的反应性。 * COPD的炎症有有毒烟雾和颗粒驱动，其炎症因子的转录扩增需要组蛋白的参与，组蛋白乙酰化后可促进DNA的解聚和转录，从而使炎症失控；而糖皮质激素激活受体后可结合去乙酰化酶-2（HDAC2），从而导致组蛋白处于去乙酰化的状态，抑制了额炎症基因的扩增，这是糖皮质激素抗炎的主要途径；同样，糖皮质激素激活受体后还可以促进抗炎基因的扩增，达到全面抗炎的效果 * 目前的证据显示，吸烟等因素引起的氧化应激抑制了HDAC2的表达与活性，造成组蛋白的高度乙酰化，糖皮质激素受体表达下降，最终糖皮质激素抑制炎性因子的能力下降，即所谓的GCs抵抗现象。 糖皮质激素抗炎作用有经典和非经典两个途径。经典途径主要是通过细胞质受体所介导，包括与DNA直接结合（A）或转录因子失活（B）导 致使转录发生改变。相反，非经典途径主要包括与细胞膜受体结合（C）或者与细胞质受体结合（D）以及与细胞膜非特异性相互作用（E），产生快速反应。 图中的缩略词：cGR: 细胞质糖皮质激素受体 mGR: 细胞膜糖皮质激素受体 Hsp90：热休克蛋白90 NF-kB：细胞核因子-kB AP-1：活化蛋白-1 mRNA：信使核糖核酸 DNA：脱氧核糖核酸 * * 根据已有资料显示，激素膜受体的数量仅占受体总量的10%-25%左右，它的解离常数又远高于激素胞内受体的解离常数。大家都知道，解离常数越高代表与受体亲和力越弱。膜受体的数量和结合力均明显小于胞内受体。如果吸入激素量不足，则无法充分启动膜受体，发挥作用。因此，只有高剂量激素才可能启动膜受体，快速起效。 目前在临床上，有将地塞米松用于雾化的情况。但地塞米松是全身激素，不适用于雾化。而布地奈德具有适当的水溶性和受体高亲和力的特点，在气道局部的抗炎作用强。如图所示，人皮肤变白作用间接反映布地奈德的局部抗炎强度是地塞米松的980倍。 布地奈德进入气道粘膜细胞后，部分与游离的糖皮质激素受体结合，发挥抗炎作用。多余的布地奈德在酯化作用的帮助下转变成了无活性的布地奈德酯化物，存储在细胞内。当游离的布地奈德浓度下降时，无活性的布地奈德酯化物通过脂解作用转变为有活性的布地奈德，继续与游离的糖皮质激素受体结合发挥抗炎作用。简单来说就是在细胞内建立了一个“蓄水池”。 因此，独特的酯化作用使布地奈德在气道局部滞留时间延长，增加了其抗炎活性的维持时间。 * 6-8mg布地奈德相当于40mg甲基强的松的效果 * 两种糖皮质激素受体特性比较 与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径2-3 1. 刘晓鸣，等.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册. 2004；31(4)：221-223. 2. Buttgereit F, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis, 2002;61;718-722. 3. Buttgereit F, et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids, 2002;67: 529-534. 卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2004：56 Brattsand R, et al. The Role of Intracellular Esterification in Budesonide Once-Daily Dosing and Airway Selectivity. Clin Ther, 2003, 25: C28-C41. α-糜蛋白酶 无证据，无配伍相关数据，禁用超声雾化 氨溴索 我国广泛应用，需专用吸入剂，禁用超声雾化 地塞米松 水溶性大，肺沉积率低，局