磷酸酶抑制剂设计的相关分子模拟理论与方法研究-应用化学专业论文.docx

摘要摘要 摘要 摘要 磷酸酶是细胞信号传导中的关键物质，已经成为癌症、糖尿病等疾病治疗 的靶标。抑制剂活性位点处的Oc氟代效应是抑制剂的开发过程发现的一个重要现 象，可以引起抑制剂活性提高三个数量级，其原因有待研究。本文对磷酸酶抑 制剂的仪氟代效应及其药物设计中的一些相关基本理论与方法作了研究。研究内 容包括对Cc氟代效应的量子计算研究、基于全原子力场TEAM的全新蒙特卡罗程 序设计、亨利常数的分子模拟计算研究和Widom方法程序设计及自由能计算中 的可能影响因素分析、及磷酸酶与抑制剂结合能与结合自由能的分子动力学计 算。研究结果发现： 1．氟原子的引入主要是使得磷酸酶抑制剂的活性位点——磷酸基团上的电 荷向与磷酸基团相联的原子上进行了分配，使磷酸基团的质子解离更为容易， 从而改变了溶液中的离子比例，并大幅提高了抑制剂的活性。氟原子不是一个 好的氢键受体。在计算离子过程时，考虑溶剂效应很重要。DPCM和1EFPCM 可以比较好的用来计算溶剂化效应。 2．基于TEAM全原子力场的蒙特卡罗程序设计与开发提供了一种可选择的 分子模拟方法。程序可以基于TEAM力场进行正则系综下的蒙特卡罗计算。在 程序中设计了四种基本的蒙特卡罗运动，分别是分子平动、分子整体刚性转动、 原子随机小幅振动、主要二面角的扭动。四种运动依次按照Metropolis原理沿马 尔可夫链进行。程序验证结果显示运行正常。