糖尿病肾病3期研究.docVIP

专业资料 word完美格式 糖肾方治疗糖尿病肾病Ⅲ期的临床观察 一、立项依据 糖尿病肾病是糖尿病患者肾小球发生硬化的一种疾病，约占糖尿病总患者的20%-40% REF _Ref445935188 \r \h [1]，目前也是ESRD最主要的病因之一。糖尿病肾病发病机制复杂，至今尚未找到根治的方法，患者往往需要终身治疗。这些患者在糖代谢紊乱的基础上，往往还合并严重的心脑血管等并发症，所以在治疗上比一般的慢性肾脏病更为复杂。日益增高的DN发病率 REF _Ref474698279 \r \h [2]不仅对患者自身生活质量和疾病远期预后造成严重影响，同时也为社会带来了巨大的经济负担。目前全世界特别是发展中国家糖尿病肾病的控制情况不容乐观，因此积极探索糖尿病肾病的发病机制，同时不断地寻找积极有效的治疗手段刻不容缓。 DN是DM最常见的微血管并发症之一，其发病原因、发病机制都比较复杂，包括糖代谢紊乱（PP通络的活化、PKC的激活、AGEs的积聚）、血流动力学异常（RAAS系统等）、氧化应激、细胞因子（TGF、VEGF、TNF-α） REF _Ref446624782 \r \h [3]的参与以及遗传因素等 REF _Ref446517627 \r \h [4]，这些发病机制并不是各自独立的，多是相互影响、相互交叉的。DN的典型病理表现为：肾小球基底膜的增厚和系膜区为主的细胞外基质的积累导致的弥漫性或结节性肾小球硬化，其中结节性肾小球硬化是DN的典型表现，又称K-W结节。除了出现肾小球病变外，肾小管和肾间质病变也比较常见，有时甚至可能先于肾小球病变前出现，并与肾功能的减退密切相关。 关于DN的诊断及临床监测，2013年ADA糖尿病指南认为尿微量白蛋白（MA）为DN早期最敏感的指标，但因其受到诸多客观条件的局限，因此美国肾脏基金会慢性肾脏病临床实践指南(NKFK/DOQI)推荐尿白蛋白与肌酐比值法（ACR）弥补检测DN指标的不足 REF _Ref445935336 \r \h [5]。肾小球滤过率（GFR）及肾脏体积测量对DN的早期诊断也有一定价值，同位素测定肾血浆流量和GFR，可以反映早期的肾小球高滤过状态，肌酐清除率、血肌酐、尿素氮浓度测定可反映肾功能，但尿素氮、血肌酐不是肾功能检测的敏感指标。此外，尿白蛋白排出率（UAE）也可用来评估疗效和肾病进展。近年来炎症在DN发病机制中的作用日益受到重视。CRP是一种经典的急性时相反应蛋白,由肝脏产生并分泌,参与体内各种炎症及免疫反应。血清CRP水平明显增高与大血管病变、微血管病变等并发症密切相关。TNF-α是具有多种功能的炎性细胞因子,由单核巨噬细胞产生,参与免疫细胞的激活,促进炎性反应细胞聚集黏附,使微血管扩张,通透性增强,诱发炎性反应。Hcy是一种含硫非必需氨基酸、为腺苷蛋氨酸酶水解反应的产物。研究发现,Hcy水平升高可能引起血管内皮损伤和功能障碍,刺激血管平滑肌增殖,进而引起UAER的增加。综上所述,DN是一种炎症反应性疾病,hs-CRP、TNF-α和Hcy在DN的发生、发展中起重要作用,其水平与DN的程度呈一致性,三者可作为DN病情的监测指标。此外，早期糖尿病肾病患者血液中发生变化的生化指标还有：层粘蛋白P1（L-P1）、IV型胶原、硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HS-PG）、纤维连接蛋白（Fn）、免疫球蛋白（IgG）、唾液酸（SA）、转型生长因子β（TGFβ）、血清尿酸等。尿中尚有另一类分子量＜7000kD的可自由滤过肾小球的低分子蛋白质是反映肾小管功能障碍的标志物。当肾小管功能正常时，它们可在肾小管全部被重吸收 REF _Ref446517239 \r \h [6]。一旦尿中出现这些蛋白，则表示肾小管重吸收功能障碍。包括β 2微球蛋白（β2-MG）、视黄醇结合蛋白（RBP）、α1微球蛋白（α1-MG）、尿蛋白-1（Up1）、尿转铁蛋白(TRF)等。70年代初，由于测量方法精密度提高，国外早已把尿酶的检测应用于临床，发现许多酶是DM肾病检测的灵敏指标。N-乙酰-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、β-半乳糖苷酶（GAL）、溶菌酶、氨基乙酰基脯氨基脯氨基双肽氨肽酶（GP-DPA）、氨肽酶、胸腺核糖酸酶（RNase）等。常用的有NAG，分子量130kD，广泛存在于近曲小管上皮细胞溶酶体内的一种糖分解酶 REF _Ref469174004 \r \h [7]。主要来源于肾组织。研究发现，在DM肾病早期已开始升高，并与肾小球损害程度呈正相关，有些病程不足2.5年，尚无肾脏组织学改变时NAG水平已显著升高，故可作为早期较敏感的诊断指标。这些指标，在DN诊断、病情评估、