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体内药物分析 第一章 体内药物分析概述 一、体内药物分析的定义 狭义：利用现代分析仪器和分离手段对人和动物血液、尿和组织等样品进行定性定量的分析 广义：通过体内药物浓度的分析，了解药物在体内的数量和质量的变化，获得药代动力学参数，为药品的生产、临床应用作出评价 二、体内药物分析的意义 （一）在新药评价 和开发中的意义 1．全面质量控制 2．新药报批 3．为设计新药提供信息 ①从代谢产物中开发新药 保泰松→羟基保泰松（作用强、副作用小） 非那西丁→扑热息痛 ②前药设计 ③新剂型的研究，缓控释、经皮制剂等 以上内容必须通过测定体内药物浓度得以解决 （二）临床合理用药中的意义 1．血药浓度与药理作用 2. 影响血药浓度的因素 （1）机体因素 a．生理因素 年龄、性别、生理状况 b．病理因素 c．遗传因素 （2）药物因素 a．剂型因素（生物利用度问题） b．药物合并使用（酶抑、酶促） c．时间因素 （三）药物中毒解救的意义 （四）兴奋剂检测的意义 三、体内药物分析的对象 3．从样品的来源分 四、体内药物分析的任务 （一）方法学的研究 （二）治疗药物监测 TDM，therapeutical Drug Monitoring 1．定义 2．哪些药物需进行体内血药浓度监测 ①有效血药浓度范围窄，稍高毒性大，稍低无疗效 ②剂量小，毒性大的药物 ③个体差异大，剂量难以控制 ④药物毒性反应与疾病症状相似 ⑤多种药物合并应用，有中毒危险 ⑥胃肠道、肝脏、肾脏疾病 ⑦呈非线性动力学的药物 ⑧判断患者用药的依从性 （三）药代动力学的研究 （四）代谢分型的应用 （五）内源性物质测定 五、体内药物分析的特点 1．干扰杂质多 2．样品浓度低 3．取样量少 4．工作量大 5．时间短 6．有一定设备 六、体内药物分析的发展 1．国外发展概况 60年代初 发现药效与血药浓度关系 70年代 体内药物分析方法建立 80年代~至今 发展迅猛，新仪器不断涌现 书籍出版 《Drug Level Monitoring》 1980 《Therapeutical Drug Monitoring》 1981 《Textbook of Biopharmaceutic Analysis》 1981 2．国内情况 80年代初，药物分析工作者倡导，1980年版《药物分析》教材中纳入部分内容，第二、三版增加体内药物分析一章。第四版、第五版取消，各学校开设体内药物分析课程。 80年代开始在医院进行临床药学工作，主要测定药物浓度。 有关书籍 吴如金《体内药物分析》 人卫版 1984 陆明廉《血药浓度测定与临床应用》上海科技 1986 陈刚《治疗药物监测理论与实践》人民军医 1988 吴莱文《治疗药物监测》 人卫版 1989 曾经泽《生物药物分析》 北京大学出版社 1998 姚彤炜《体内药物分析》 浙大 2001 张君仁《体内药物分析》 化学工业出版社 2002 3．学科前沿 游离药物浓度测定 直接进样方法研究 代谢物测定 对映体分析 第二章 体内药物存在的状态与 体内药物分析的关系 一、药物的体内变化 吸收→分布→代谢→排泄 ADME过程 发生两种变化 物理变化 可逆变化 化学变化 结构和数量发生变化 二、药物与血浆蛋白的结合 1．游离型药物与结合型药物（非特异性的结合） ①在血浆、组织中均存在游离型和结合型的药物 ②尿液中含微量P，血浆中含大量P，唾液中P为血浆1/10 ③与药物 结合的蛋白主要有白蛋白，a1-酸性糖蛋白、脂 蛋白 弱酸性药物主要与白蛋白结合 弱碱性药物与白蛋白、a1-酸性糖蛋白结合 ④药物与蛋白质的结合通过共价键（氢键，离子间静电力等） 2．血浆蛋白结合率 Df+P Db K= 解离常数 血浆蛋白结合率： Β= = 结合力强的药物可以置换结合力弱的药物，通过竞争蛋白是药物相互作用类型之一。 由此可见，K、np是影响β的重