肿瘤免疫治疗的新思路.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * First, we can show that the relapsed tumor do not necessarily became more resistant to chemotherapy intrinsically. The way we prove that point is by the experiment shown in the table. We harvested untreated tumors as well as relapsed tumors from mice treated with Cy once or twice. We then inoculated these tumors into na?ve mice to establish new tumors. We then treated the palpable tumors with Cy to see how they respond to chemotherapy. If the relapse associated resistance to second Cy is due to in vivo selection of Cy resistant tumor cells, we expect to see that when the relapsed tumor was replanted into new host, they carry with them the intrinsic resistance to Cy and become resistant to Cy treatment. But as you can see, this is clearly not the case. All tumors, regardless from untreated mice or from Cy treated relapsed mice responded equally well to Cy. * Then what is the reason for relapse associated resistance to repeated chemothrapy? We think that it is caused by tolerance of the underlying immunity that was responsible for the significant tumor regression during the initial chemotherapy. * 白介素12临床失败的主要原因 没有掌握白介素12 的最佳使用条件 没有预存免疫回放的存在 排除任何接受放化疗的病人 没有给药依据 白介素12受体表达不明：没有任何测试 给药剂量错误 高剂量造成NK细胞激活，T细胞抑止 大量游离伽马干扰素造成系统炎症 白介素12在抗病毒方面的临床试验 抗艾滋病（HIV）一期临床试验 65个艾滋病毒感染者 CD4细胞数50x106或300x106 皮下注射，30-300ng/kg, 一周两次（共4周） 没有明显毒副作用 没有明显的抗病毒效果 体外细胞特异免疫功能没有明显变化 白介素12在抗病毒方面的临床试验 抗慢性丙肝病毒（HCV）的I/II期临床试验（Roche) 60个慢性丙肝病人 皮下注射，30-500ng/kg,每周一次，一共10周 毒副作用同以前报道过的相同，不严重，与剂量有关 根据剂量有17-53％的病人病毒RNA量下降50% 肝脏转胺酶没有明显下降 没有完全病毒转阴的情况 疗效比不上a干扰素（10％转阴） 白介素12在抗病毒方面的临床试验 抗慢性丙肝病毒（HCV）的临床试验（GI） 225个抗a干扰素的慢性丙肝病人 皮下注射，500ng/kg,每周两次，一共12周 百分之三的病人因副作用退出试验 百分之一的病人中有疗效 肝脏活检没有发现明显变化 肝脏转胺酶水平没有明显下降 白介素12在抗病毒方面的临床试验 抗慢性乙肝病毒（HBV）的临床试验（Rohe） 46个慢性乙肝病人 皮下注射，30,250,500ng/kg,每周一次，12周 病毒转阴率：15％左右 病毒转阴伴随HBeAg抗原转阴和转胺酶正常化 副作用与剂量相关但没有严重情况出现 为什么有些乙肝病人有应答而另一些没有？ 白介素12的主要功能是修饰激活后的T细胞，防止耐受 在没有T细胞激活的情况下，白介素12主要靠NK生成的伽马干扰素有一些左右，但不治本 个别病人在治疗期间发生自发的再激活（reactivation)，造成对白介素12 的应答 白介素12的当前处境 基本分子专