先导化合物结构优化策略四.pptVIP

化合物13是一个5-HT3激动剂,羟甲基被萘环置换后,化合物28的脂溶性得到较大的提高(cLogP由2.3提高到6.0),但是其B/P值却下降到2.8,这可能是由于萘基的引入增大了分子体积,使透过血脑屏障的能力下降。同样,在化合物29和30的改造中,也发现了类似的规律。因此,在改善化合物血脑屏障通透性时,需综合考虑分子大小等因素,不能盲目引入脂溶性大基团来调节脑通透性。 4.1.4增加刚性 中枢神经系统药物普遍含有更低的分子柔性,因此通过成环等手段增加分子刚性也是改善化合物血脑屏障通透性的策略之一。化合物31(SB-271046)是第一个进入临床I期的5-HT6受体选择性拮抗剂,但因其血脑屏障通透性较差(B/P=0.05)被中止研发。GlaxoSmithKline公司通过对其骨架进行修饰形成骈环,增加了分子刚性,成环后化合物32～34的B/P值均有较为明显的提升,分别达到3.0、2.6和0.7,明显改善了化合物的脑通透性。 化合物35是Wyeth公司研发的胍类BACE1抑制剂,其脑通透性较低,B/P仅为0.04。将酰胍基替换为2-氨基吡啶,增加了分子刚性,有效地增加了化合物的脑通透性,化合物36的B/P值升高至1.7,是化合物35的42倍。 4.1.5降低极性表面积 近年来,分子极性表面积(PSA)参数引起了人们越来越多的关注。中枢药物的分子极性表面积较其他治疗领域药物分子更小。降