第12章：肿瘤的细胞周期.pptxVIP

第十二章 肿瘤的细胞周期 ;;;癌症的进程是由基因突变驱动的演进过程;;;;第一节 肿瘤的细胞周期;肿瘤细胞的细胞周期特点;肿瘤细胞的细胞周期特点;肿瘤细胞的细胞周期特点;第二节 基因突变启动肿瘤形成 ;一、癌基因与抑癌基因;一、癌基因与抑癌基因;二、癌基因的激活机制;染色体重排：把编码序列插入到其他调控区，从而改变了促有丝分裂蛋白的表达。慢性骨髓白血病中，9号和22号染色体转位产生一个杂合的染色体—Philadelphia染色体，其中的两个基因，BCR和ABL发生融合。位于Abl氨基端的抑制区域被Bcr蛋白的序列所取代，结果Abl发生超活化导致癌症的发生。 ;三、癌症的非基因突变机制;慢性的病毒感染和其它形式的慢性组织损伤：长期被B型或C型肝炎病毒感染会引发肝癌，其部分原因是由于长期感染引起的炎症和修复反应启动肝脏细胞增殖。特定细菌和寄生虫的慢性感染产生癌症的发病原因也与此类似。 持续的刺激也将促进炎症和增殖反应，比如那些长期暴露于石棉纤维或者烟草烟雾颗粒中的肺细胞发生的反应。长期如此，这些增殖反应为基因突变触发肿瘤形成提供了充分的反应空间。;第三节 肿瘤细胞进入细胞周期的刺激因素;在癌细胞中，显性的癌基因突变从编码有丝分裂原自身基因的突变开始，并几乎在这个途径的任何一个步骤中都可以发现。 最早被确定的一个癌基因之一位于诱导肿瘤发生的猿肉瘤病毒的基因组上，编码一个有丝分裂原PDGF，它在感染细胞中的过表达导致肿瘤的发生。 有丝分裂原--受体--信号传递分子--转录调控因子;许多类型细胞的增殖既受到启动细胞分裂的有丝分裂原的调控，又受到抑制这一过程的抗有丝分裂因子的控制。 肿瘤细胞倾向于不但不依赖有丝分裂原，而且耐受抗有丝分裂原。部分抗性的产生可能仅仅是由于正向有丝分裂原信号的过度刺激的结果。 另外，肿瘤细胞耐受抗有丝分裂信号途径的成分有时会发生功能丧失性突变。例如，一些肿瘤细胞Smad蛋白发生缺陷，而它却是抗有丝分裂原TGF-?发挥作用所必须。;二、大多数癌症G1/S基因调节存在缺陷;所有的癌细胞都很有可能携带一个破坏pRB调控特征的突变。显性的致癌突??可以发生在周期蛋白和Cdks上以启动pRB的磷酸化：例如，周期蛋白D或者Cdk4通过基因扩增或者其他机制在一些肿瘤中高表达。Cdk4也携带有致使它对属于INK4家族的Cdk的抑制因子不敏感的点突变。 更为普遍的是，肿瘤细胞可能仅仅通过缺失p16INK4a基因，或者少数情况下缺失p15INK4b基因来达到这一目的。事实上，p16INK4a基因的缺失是人类癌症中是最普遍存在的基因缺陷。 最后，编码pRB的基因在许多癌细胞中发生丢失或者缺陷。pRB基因是第一个被确定的抑癌基因，它是在研究视网膜母细胞瘤的遗传基础时发现的，视网膜母细胞瘤是一种导致视网膜癌症的家族性综合症。;三、肿瘤形成需要多种促有丝分裂的缺陷;第四节 肿瘤中细胞的生长和存活;;一、肿瘤中细胞生长被突变激活;一、肿瘤中细胞生长被突变激活;一、肿瘤中细胞生长被突变激活;二、肿瘤细胞对生存因子的依赖性下降;癌细胞防止凋亡更为直接的方式是突变凋亡装置自身。凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-XL在特定的癌症中高表达，可以抑制凋亡激活的线粒体途径。 另外一些肿瘤细胞，如黑素瘤细胞，缺乏凋亡受体蛋白Apaf1，而这些受体蛋白通常为线粒体细胞色素c激活启动凋亡的级联反应所必 ;三、肿瘤细胞通常分化受阻;四、肿瘤细胞可耐受超增殖应激反应;四、肿瘤细胞可耐受超增殖应激反应;第五节 癌症的遗传不稳定性;一、大多数癌细胞具有不稳定的基因组;二、癌细胞中DNA损伤反应的缺陷启动遗传的不稳定性;二、癌细胞中DNA损伤反应的缺陷启动遗传的不稳定性;三、遗传不稳定性与点突变;四、染色体不稳定性是遗传不稳定性的主要形式;癌症的非整倍体通常是由于获得或者失去整条或大部分染色体的速率增加导致的染色体不稳定性（Chromosome instability，CIN）造成的。 许多癌症的进程经过一个暂时的极端不稳定性——肿瘤细胞群体的染色体含量变化很大——随后再进入一个相对稳定的状态——肿瘤中的细胞含有相似的异常染色体含量。这些突然爆发的染色体不稳定性可能是被染色体末端的保护性帽子——端粒的退化触发。;第六节 端粒和染色体结构的不稳定性; 许多癌细胞通过染色体重排以引起大量缺失、扩增或交换染色体片段。在许多情况下，这些染色体结构上的重新排布是修复两种相似形式的DNA损伤的修复系统发生缺陷的结果： 引起DNA分子末端暴露的DNA双链断裂修复缺陷导致染色体不稳定性 端粒退化导致染色体不稳定性;一、DNA损伤反应缺陷导致染色体不稳定性;一、DNA损伤反应缺陷导致染色体不稳定性;一、DNA损伤反应缺陷导致染色体不稳定性;一、DNA损伤反应缺陷导致染色体