新药发现的途径和新药设计-方略知识管理系统.ppt

第十三章 新药设计与开发 Approach and Methods in Drug Research New Drugs 新药系指我国未上市销售过的药品。按审批管理的要求，新药分为中药（天然药物）、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新化学实体 NCE new chemical entities 首次成为药品的新化学结构 新药研发过程 1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE 2、临床前研究，获得 IND（investigational new drug） 锁钥原理 药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（ Emil Fischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化 药物设计方法 间接药物设计 基于药物小分子结构 2D-QSAR 3D-QSAR 药效基团模型方法 潜在的药物作用新靶点 二、新药设计的研究方法 先导化合物(lead compound):具有一定生物性、可进行结构改造的化合物 先导化合物的发现（lead generation） 为寻求新的先导化合物（lead compound） 类型衍化 先导化合物优化（lead optimization） 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计 新药开发过程－临床前研究 小试产品----药效筛选----制备工艺优化数据---质量标准----中试放大----药理毒理----药剂工艺----稳定性实验 新药开发过程-临床研究 临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval） Phase I: 20－30例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者 上市后研究，临床药理 一类试生产期，Phase IV: 2000例 新药研发特点-涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 药物分析化学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学 新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈 一、先导化合物的发现 1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选 1、从天然资源得到先导 植物 微生物 动物 1.1 植物成份作先导 从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用 结构优化 蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低 2、以现有的药物作为先导物 用药物的副作用开发新药 通过药物代谢研究得到先导物 以现有突破性药物作先导 2.1 药物的副作用开发新药 从磺胺的副作用得到新药 2.2 药物代谢研究得到先导物 活性代谢物作药物 2.3 以突破性药物作先导 近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物 不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功， 原型药物（Prototype Drug） 随之出现了大量的“Me-too”药物 “Me-too”药物 特指具有自己知识产权的药物 其药效和同类的突破性的药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 避开“专利”药物的产权保护的新药研究 “Me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义 “Me-too” 研究要点 找到不受专利保护的相似的化学结构 有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物 3、用活性内源性物质作先导化合物 人体被化学信使所控制 生理介质或神经递质 每个信使都具各特殊的功能，在其作用的特定部位被识别 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 组合化学 (combinatorial chemistry) 高通量筛选 (high-throughput screening) 组合化学 在1980s初，新药研究的思路 组合化学（Combinational Chemistry） 对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选 组合化学的化合物库 将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合 如氨基酸、核苷酸、单糖等， 得到大量具有结构多样性的特征分子 被称“非合理药物设计” Irrational Drug Design 其研究策略完全不同于合理药物设计 混分法的合成 高通量筛选 做药物作用的靶标 酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定 建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型 灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选 自动化操作系统 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选 组合化学实施的关键