口服降糖药物的临床评价及某些进展.pptVIP

糖尿病药物治疗进展 福建省立医院内分泌科 侯建明 糖尿病主要的代谢缺陷 糖尿病治疗 随着对糖尿病基础理论的深入研究，对胰岛β细胞生理学和胰岛素外周作用机制的了解逐渐加深，除了传统药物治疗理念和给药途径的逐步更新之外，不断有新的药物研究成功投入生产并应用于临床，人们对DM的治疗策略及抗DM药物的合理选用也有了新的认识。 一 传统口服降糖药物 磺脲类药物类及特点 磺脲类降糖药作用机制 磺脲类药物的不良反应 最常见、最严重的不良反应是低血糖 1%-3%消化道不适 1%皮肤及血液学反应 磺脲类药物副反应 消化道反应如恶心、呕吐或肝功能异常、胆汁郁积必需停药者＜2%； 皮疹、瘙痒、红斑、溶血性贫血和骨髓抑制等发生率＜0.1%； 并且这些副作用通常发生在药物治疗的6周内，磺脲类降糖药使用中，中等程度的体重增加较常见。 非磺脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈（Repaglinide） 化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物 促进β细胞分泌胰岛素的作用机理基本上同磺脲类，促使ATP敏感的钾离子通道关闭，细胞内K＋ 增高，细胞膜去极化，钙离子通道开启，细胞外液钙离子进入胞浆，引起胰岛素颗粒向细胞膜移动，继而释放胰岛素 非磺脲类促胰岛素分泌剂 纳格列奈（Nateglinide） 　◇化学结构：非磺酰脲类，为苯丙酸衍生物 　　　 ◇作用方式基本同于磺脲类，促使KATP 通道关闭，膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌。但与KATP 通道结合、解离的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂 KATP 通道的组织选择性较SU好 　◇对血管内皮细胞、心肌细胞KATP 通道的结合较少 具快速降低餐后高血糖的作用 ◇与Ins分泌的受体快速结合-解离以秒计而不是以分计，因而更快刺激第一相Ins分泌，同时因迅速解离避免了Ins长期暴露而导致低血糖风险，可迅速产生餐时Ins反应，有效降低餐时血糖高峰。 非磺脲类促胰岛素分泌剂 单独应于2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1c降低； 与二甲双胍联合应用于可取得良好降糖效果，明显优于二药单用； 单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖； 此药主要由肝脏CYP3A4酶系代谢，肝损害者血浆药物浓度升高。 双胍类药物 此药在欧洲及南美等地应用已超过40年 于美国从1995年FDA批准后上市，广泛应用 总的应用人数已达4000万人/年，不包括我国 已成为治疗T2DM的重要药物 作用机制尚未完全阐明 依赖胰岛素的存在，提高胰岛素敏感性 其他作用，如提高肠壁细胞，可能还有红细胞的葡萄糖代谢、肠葡萄糖吸收减少 双胍类药物 肥胖2型糖尿病的首选 1型糖尿病可减少胰岛素剂量 与磺酰脲类或糖苷酶抑制剂联合使用 二甲双胍副作用 乳酸性中毒 二甲双胍 其他注意事项 a-葡萄糖苷酶抑制剂 a-糖苷酶抑制剂主要用于 2型糖尿病 可与其它降糖药联合使用 1型糖尿病，减少胰岛素剂量 a-糖苷酶抑制剂不宜用于 患有明显消化道疾病如溃疡病、腹泻等 肝、肾病变 糖尿病急性并发症 妊娠及哺乳期 严重感染、创伤、大手术 a-糖苷酶抑制剂主要副作用 腹胀、腹痛、腹泻、排气增多 噻唑烷二酮 作用机制 为直接降低胰岛素抵抗的一类药 经动物糖尿病模型及离体肝、肌、脂细胞株研究证实能提高肌、脂细胞对葡萄糖的摄取及利用，抑制肝葡萄糖输出 作用机理为激活过氧化物酶抗体增生激活受体γ（PPAPγ），后者属核受体超家族，作用为调控基因转录，诸如加强GLUT-4、脂蛋白脂酶的表达，以及抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）、瘦素的表达等 GLP-1类似物和DDP-Ⅳ抑制剂 胰高糖样肽-1（GLP-1）以葡萄糖依赖作用于β细胞，促进葡萄糖刺激的胰岛素合成和分泌、刺激β细胞增殖和分化，抑制凋亡，增加β细胞数量、抑制餐后胰高血糖素分泌，延缓胃肠排空和抑制食欲及摄食等 。 GLP-1类似物和DDP-Ⅳ抑制剂 GLP-1类似物Exenatide 是人工合成的exenatide-4，和人GLP-1 53%的氨基酸序列一致，药物作用时间6小时。它可以改善2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌，抑制餐后胰高血糖素分泌，显著降低空腹血糖及餐后血糖和延缓肠排空。产品包括百密达和利拉鲁肽。 GLP-1类似物和DDP-Ⅳ抑制剂 DPP-