丙型肝炎的现代治疗.doc

丙型肝炎的现代治疗 魏来 北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 根据流行病学资料预测，全球约有1.7亿丙型肝炎病毒（HCV）感染者，每年因HCV感染而死亡者高达28万人[1,2]。因HCV感染导致的肝硬化、失代偿以及肝细胞癌已经成为发达国家肝移植的最主要原因，疾病负担显著增加[3,4]。在临床上，早期清除病毒可以显著改善感染者的肝组织的病理变化，降低肝硬化、肝癌发生的危险性，改善患者的临床结局[3,5,6]。在抗病毒治疗结束及结束后24周随访时患者外周血HCV RNA低于最敏感检测方法的检测水平是慢性丙型肝炎抗病毒治疗的目标，是为持续病毒学应答（SVR）。然而，按照目前多数指南推荐的标准治疗方案，即聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）α联合RBV（RBV），基因2型或3型治疗24周的SVR可达81-84%；而基因1型感染者治疗48周的SVR仅为34-52%[7-9];最近发表的IDEAL研究显示，标准剂量PEG-IFNα-2b组（PEG IFNα-2b 1.5 μg/公斤/周）+ RBV 800 ~1400 mg/日）、低剂量PEG- IFNα-2b 组（PEG-IFNα-2b 1.0 μg/公斤/周）+RBV 800~1400 mg/日及PEG-IFNα-2a 组（PEG IFN α-2a 180μg/周+RBV 1000~ 1200 mg/日）的SVR率分别为39.8% 、38.0%、40.9%[10]。我国台湾学者报告的基因1型感染者在采用PEG-IFNα-2a联合RBV治疗48周和24周的SVR分别达到76%和56%[11]，高于高加索人群的研究，但是，仍有部分患者不能获得SVR。此外，基因1型感染者且既往抗病毒治疗失败者为抗病毒治疗带来更大的挑战。因此，为了提高现有标准治疗的SVR，可以根据治疗中应答的时间来调整治疗的策略，即治疗应答指导的治疗（response guide therapy，RGT）充分发挥现有抗病毒药物的作用，同时，抗HCV新药和新剂型也在不断研发中，并为抗HCV治疗带来新的曙光。本文根据现有治疗方案以及近来抗HCV新药研发的发展，对慢性丙型肝炎抗病毒治疗的进展进行综述。 一、慢性丙型肝炎抗病毒治疗应答的概念 为了便于对抗HCV标准治疗方案的描述和RGT方案的介绍，有必要先简单介绍慢性丙型肝炎抗病毒治疗中应答的定义。根据最近出版的美国肝病学会（AASLD）的慢性丙型肝炎指南，慢性丙型肝炎抗病毒治疗中的应答的定义包括快速病毒学应答、早期病毒学应答、治疗结束时应答、持续病毒学应答、病毒学突破、复发、无应答、无效应答、部分应答，其中持续病毒学应答是抗病毒治疗长期应答的最好标志。除了这些术语外，近来的研究发现一类患者，在治疗12周时HCV RNA仍为阳性，24周时HCV RNA低于检测水平，被称之为慢应答（slow responders）[12-15]。这些术语的具体意义请见表1。 表1 美国肝病学会提出的抗HCV治疗中的应答定义 病毒学应答的术语 定义 快速病毒学应答（Rapid virological response，RVR） 治疗4周时，以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性 早期病毒学应答（Early virological response，EVR） 治疗12周时，以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性（完全早期病毒学应答），HCV RNA较基线下降2个对数单位（部分早期病毒学应答）。 治疗结束时病毒学应答（End-of-treatment response，ETR） 24周或48周疗程结束时，以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性 持续病毒学应答（Sustained virological response，SVR） 治疗结束时和结束后24周，以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性 病毒学突破（Breakthrough） 抗病毒治疗过程中，HCV RNA低于检测水平后重新出现阳性 复发（Relapse） 抗病毒治疗结束时HCV RNA已低于检测水平，24周内重新出现阳性 无应答（Nonresponder） 抗病毒治疗24周后仍未能清除病毒 无效应答（Null responder） 抗病毒治疗24周后病毒载量下降不到2个对数单位 部分应答（Partial responder） 抗病毒治疗24周时病毒载量下降2个对数单位，但仍为阳性 慢应答（slow responders） 或 延迟清除（delayed virus clearance） 在治疗12周时HCV RNA阳性，24周时HCV RNA低于检测水平 二、应答指导的治疗（RGT）是指导基因1型和基因2或3型感染者抗病毒治疗的最新方向 RGT是个体化治疗方法之一，基本原理是基于抗病毒治疗过程中HCV RNA低于检测水平的时间来决