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主题：胚胎、生长与发育学科：毒理学 发育毒性与致畸作用 一、发育毒理学 发育毒理学（developmental toxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等 起源于畸胎学（teratology） 经历一系列重大发育毒性事件后发展起来 历史的教训 1940年澳大利亚风疹大流行，次年流行婴儿先天性白内障、耳聋、智力不全、先天性心脏病 1945年广岛长崎原子弹爆炸，受辐射儿童出现小头畸形、智力低下，一年内死亡率25% 1960年反应停事件（thalidomide incident）， 欧洲出生8000多海豹畸形或海豹症（phocomelus）儿童 1968年日本多氯联苯污染米糠油事件，孕妇出现死产、早产、“油症儿” 1961~1970年美国在越战中使用落叶剂2,4,5-T（含TCDD），孕妇流产、产下小头和Down’s综合征畸形儿 1966~1972年美国孕妇服用己烯雌酚（diethylstilbestrol，DES），300多少女发生阴道癌 妊娠结局 人类成功妊娠结局（pregnancy outcomes）的比例非常低，着床前丢失（早早孕丢失）超过50%，着床后丢失（流产、死胎）约占31%，活产儿部分还有出生缺陷 WHO（60年代）：16个国家25个医学中心421 781次妊娠结局，严重畸形率0.46%，轻微畸形率1.27% 美国新生儿严重畸形率约3%，1岁婴儿6~7%，学龄儿童12~14%不同程度的出生缺陷（Kimmel，1992） 我国卫生部（1988）：29个省市1986~1987年1 243 284例围产儿，先天畸形率1.3%，推算我国每年有30~40万严重的先天畸形儿出生 人类出生缺陷的原因 遗传因素（基因突变、染色体畸变、DNA损伤等） 20~25% 环境因素（物理因素、生物因素、化学物因素、母体疾病）10% 原因不明（可能是遗传和环境因素相互作用的结果）65~70% 二、发育毒理学基本概念 畸形（malformation）：解剖学上形态结构的缺陷 ① 严重畸形（major malformation） ② 轻微畸形（minor malformation） 致畸物/原（teratogen）：能引起畸形的环境因子 致畸作用（teratogenesis）：致畸物引起畸形的过程 致畸性（teratogenicity）：致畸物能引起畸形的特性 基本概念 发育毒性（developmental toxicity）：指在出生前经母体和/或父体接触环境因子引起的，在子代发育到达成体之前诱发和出现的任何有害影响。主要表现为： ① 发育生物体死亡：简称胚胎死亡 ② 生长改变：通常为生长迟缓 ③ 结构异常：畸形 ④ 功能缺陷：生理、生化、免疫、内分泌、行为、智力等 ⑤ 疾病易感性增加 ？ 基本概念 胚体毒性（embryo-toxicity）：外源化学物对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响 胎体/儿毒性（fetal-toxicity）：外源化学物对孕体器官形成期结束以后的有害影响 胚体-胎体毒性或胚胎毒性（embryo-fetal toxicity）：广义的胚胎毒性包括对孕体结构和功能方面的各种损害，但一般情况下指孕体的死亡和生长迟缓 三、发育毒作用特点和影响因素 不同阶段发育毒性作用特点和致畸敏感期 遗传类型与种属差异 剂量-反应模式和阈值问题 母体毒性与发育毒性 父源性出生缺陷 致畸敏感期 器官形成/发生期（organogenetic period） 致畸关键期或致畸敏感期（critical period） 人：妊娠 3-8周 大鼠、小鼠：妊娠 6-15天 家兔：妊娠 6-18天 时间靶窗（target windows） 发育毒性的种属差异 发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关，存在明显的种属差异（反应停、敌枯双） 可能与代谢类型、胎盘种类、胚胎发育的速度和方式等差异有关 目前致畸试验要求用两种以上动物，一般用一种啮齿类和一种非啮齿类，首选大鼠和家兔 发育毒性的剂量－反应模式 发育毒性的剂量－反应关系比较复杂，可因化学物的类型、暴露的时间和剂量而改变，常见以下三种类型： ① 正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡同时存在 ② 在远低于胚胎致死剂量下就出现畸形（典型） ③ 只有生长迟缓和胚胎死亡，没有畸形 母体毒性与发育毒性的关系 母体毒性与发育毒性的关系常见 4 种情况 ① 具有胚胎毒性，但无母体毒性（特异性） ② 出现胚胎毒性，也出现母体毒性（间接作用