典型化学制药工艺3.pptVIP

第七章 典型化学制药工艺 第七章 制药工艺学 7.2.1 头孢氨苄简介 7.2.2 头孢氨苄生产工艺 7.2.3 思考题 7.2 头孢氨苄的生产工艺 第七章 制药工艺学 第七章 简介 7.2.1 头孢氨苄简介 发展过程 结构 名称 药理性质 理化性质 第七章 简介 发展过程 美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司 日本盐野义制药和鸟居药品公司 1970年10月销售胶囊剂 第七章 简介 发展过程 一代头孢菌素 青霉素 头孢菌素 二代头孢菌素 三代头孢菌素 四代头孢菌素 第七章 简介 头孢菌素C 7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 头孢氨苄 发展过程 第七章 简介 头孢菌素C的结构 α-氨基己二酸 第七章 简介 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的结构 β-内酰胺 氢化噻嗪环 7-氨基 杂环中的S 3-位的取代基 第七章 简介 头孢氨苄的结构\名称 又称先锋Ⅳ \ 头孢力新 （6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙 酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛- 2-烯-2-甲酸一水合物 第七章 简介 药理性质(1) 抗菌谱： 对G+菌效果较好 对G-菌效果较差 第七章 简介 药理性质(2) 临床用途： 呼吸道 泌尿道 皮肤和软组织 生殖器官 第七章 简介 药理性质(3) 不良反应： 过敏反应 胃肠功能紊乱 第七章 简介 剂型 胶囊剂 片剂 糖浆剂 颗粒剂 复粒胶囊剂 第七章 简介 头孢氨苄理化性质 白色或乳黄色结晶性粉末，微臭； 水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； 在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强 酸、强碱和紫外线均易分解； pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下较稳 定，但在pH9以上则迅速被破坏。 第七章 生产工艺 7.2.2 头孢氨苄生产工艺 1 微生物酶酰化法 2 苯甘氨酸无水酰化法 3 苯甘氨酰氯与7-氨基脱乙酰基 头孢烷酸(7-ADCA)缩合法 第七章 生产工艺 1 微生物酶酰化法 DEAE- 纤维素 无色杆菌细胞 7-ADCA 0.5%D-苯甘氨酸甲酯 头孢氨苄 第七章 生产工艺 2 苯甘氨酸无水酰化法 原理: 1）以苯甘氨酸为原料，进行二次酰基化 2）将7-ADCA与三甲基氯硅烷反应 1）+ 2） 头孢氨苄 第七章 生产工艺 苯甘氨酸 苯甘氨酸的钠盐 缩合产物 二缩合物 2 苯甘氨酸无水酰化法 第七章 生产工艺 二硅烷基化物 头孢氨苄 第七章 生产工艺 3 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法 原理: 以青霉素G（青霉素V）钾为原料，通过扩环重排，裂解为7-氨基脱乙酰基头孢烷酸（7-ADCA），再与D-（-）-苯甘氨酰氯 缩合。 第七章 生产工艺 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法反应全过程 酯化 氧化 醚化水解 氯化 重排扩环 酰化 水解 成盐 第七章 生产工艺 内 容 原理 工艺 流程 第七章 生产工艺 1）酯化 青霉素G钾 三氯乙醇 三氯氧磷 青霉烷酸三氯乙酯 丙 酮 第七章 生产工艺 青霉素G钾 吡啶 三氯乙醇 反应罐 10℃, 1h 酯化液 工 艺 三氯氧磷 第七章 生产工艺 2）氧化 青霉烷酸三氯乙酯 S-氧化物 MeCOOOH H2O2 第七章 生产工艺 过氧乙酸和双氧水 反应罐 酯化液 0℃滴加 20℃, 2h S-氧化物 工 艺 第七章 生产工艺 3）开环重排 “S-C”断键 次磺酸衍生物 分子内亲核加成 第七章 生产工艺 3）开环重排 苯乙酰7-ADCA酯 第七章 生产工艺 乙酸丁酯 S-氧化物 吡啶 磷酸 反应罐 回流搅拌3h 减压浓缩 冷却 黄色结晶 重排物 mp：125～127℃ 过滤 洗涤 干燥 工 艺 第七章 生产工艺 4）氯化 苯乙酰7-ADCA酯 氯亚胺物 第七章 生产工艺 工 艺 将重排物溶入二氯乙烷，冷却至-10℃， 加入吡啶和五氯化磷，于-5℃反应2h。 第七章 生产工艺 5）醚化水解 氯亚胺物 亚胺醚 7-ADCA酯 第七章 生产工艺 工 艺 氯化产物 -15℃ 甲醇 -10℃，1.5h 室温,30min 水 4%氢氧化钠 pH6.5～7.0 分取有机层 浓缩 7-ADCA酯 第七章 生产工艺 6）成盐 对甲苯磺酸 7-ADCA酯 第七章 生产工艺 工 艺 水解产物 PTS 结晶 过滤 洗涤 干燥 7-ADCA酯PTS盐 第七章 生产工艺 7）酰化 头孢酯酰化物 7-ADCA酯PTS盐 7-ADCA酯 第七章 生产工艺 工 艺 二氯乙烷 盐 饱和碳酸氢钠液 有机层 反应罐 0℃,1h 碳