第15章细胞的程序化死亡.pptVIP

* * 15. 2.4.1 CED3/CASPASES Caspases: (cysteine asparic acic specific protease) Caspases 高度选择切割蛋白质，发生在少数结构域区域，活化或者失活但不降解蛋白质 * Caspases Caspases2，8，9，10；take part in start PCD Caspases3，6，7；take part in perform PCD Caspases1，4，15； indirect function * Caspases 在哺乳动物中的调控 * PCD gene in C.elegans C.elegans : Ced3 Ced4 Ced9 Human ：ICE,apopain(死亡酶）, Apaf1 Bcl2 * A 受体介导的程序性细胞死亡途径 * NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 2 | APRIL 2002 | 277 Death inducing signaling complex * Fas与配体（如TNF）结合发生三聚化， 使胞内的DD 区（ Death domain）与接头蛋白FADD的DD区结合。 FADD－ N 端通过DED 区（ death effector domain）与Caspase-8前体结合，Caspase-8通过自剪接激活。 Caspase-8引起caspase级联反应，激活Caspase-3、6、7。 Caspase可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。 * 胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径小结 凋亡信号通路 当细胞接受凋亡信号分子(Fas,TNF等)后，凋亡细胞表面信号分子受体相互聚集并与细胞内的衔接蛋白(Adaptor protein)结合，这些衔接蛋白又募集Procaspases聚集在受体部位，Procaspase相互活化并产生级联反应，下游Caspases活化后使细胞凋亡。 裂解核纤层蛋白，导致细胞核形成凋亡小体； 裂解DNase结合蛋白，使DNase释放，降解DNA形成DNA Ladder; 裂解参与细胞连接或附着的骨架和其他蛋白，使凋亡细胞皱缩、 脱落，便于细胞吞噬；致膜脂PS重排，便于吞噬细胞识别并吞噬。 * 15.2.4.2 CED4/Apaf1 影响细胞凋亡蛋白质活性的因子 Apaf2就是细胞酶色素C * 细胞内源信号激发细胞程序性死亡 Apoptosis protease activating factors Apaf2 C. elegans * 15. 2.4.3 Bcl-2家族与细胞凋亡 ◆Bcl-2是一种原癌基因，是ced-9在哺乳类中的同源物，能抑制细胞凋亡；与线粒体及内质网膜相结合；Bcl-2蛋白的羧基末端有一穿膜的结构域；Bcl-2家族成员的基因中，常常含有三个保守的Bcl-2同源区，即BH1，BH2和BH3 ◆ Bcl-2基因蛋白表达可抑制多种组织细胞的凋亡，Bcl-2蛋白是线粒体膜关联的稳定蛋白，它主要位于线粒体外膜、核被膜和内质网膜。高浓度Bcl-2蛋白抑制内质网中钙离子的释放 ◆哺乳动物细胞中发现的Apaf2即是CytC ◆ Bcl-2、线粒体与细胞凋亡 * Bcl-2对线粒体功能的调控 抑制凋亡蛋白：Bcl-2、Bcl-XL、Mc15、Bfe1、A1。 促凋亡蛋白：Bax、Bcl-XS、Bad、Bak、Bik等，分布在线粒体外膜、核膜和内质网膜上 * P53 肿瘤抑止基因，是人类肿瘤中突变最高的基因（50％） P53肿瘤抑制基因分为野生型与突变型，野生型P53诱导细胞凋亡，突变型P53抑制细胞凋亡 P53通过调节Bcl2 Bax的表达来影响细胞凋亡 * * Cell, Vol. 108, 153–164, January 25, 2002, Copyright .2002 by Cell Press 总 结 * * 第十五章  程序性细胞死亡与细胞衰老 * 15.1 细胞的衰老 Hayflick limitation 1961年，Hayflick 首次报道了体外培养的人成纤维细胞(human fibroblast)具有增殖分裂的极限。他利用来自胚胎和成体的成纤维细胞进行体外培养，发现胚胎的成纤维细胞分裂传代50次后开始衰退和死亡，而来自成年组织的成纤维细胞只能培养15～30代就开始死亡。 。 * 体外培养人的成纤维细胞，在体外分裂次