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讨论细菌-脑-肠轴理论体系的建立 　　脑-肠轴是大脑和胃肠道之间紧密连接的双向神经体液交流系统。过去对脑-肠轴的研究主要集中在心理状态与胃肠道功能的互相影响方面。然而最新的研究证据表明肠道菌群与大脑之间可以通过脑-肠轴进行沟通并调节大脑的发育和改变宿主的行为。这一发现重新定义了肠道菌群与脑-肠轴的关系，表明肠道菌群可能通过脑-肠轴改变脑功能影响神经性疾病的发生与发展，进而形成了细菌-脑-肠轴这一新的概念体系。细菌-脑-肠轴理论体系的建立重新阐释了众多疾病尤其是代谢性疾病和精神异常性疾病的发生机制，也为其治疗提供了新的靶点。 　　1 肠道菌群对大脑的影响 　　越来越多的证据表明肠道菌群不仅可以影响肠道生理，而且还可以影响中枢神经系统。首先，临床研究表明肝性脑病可以通过抗生素治疗来达到治愈的目的; 而炎症性肠病的患者，除了肠道菌群的结构异常外还常常伴有精神障碍。其次与正常动物相比，无菌小鼠在焦虑行为、自主控制和记忆力方面均有显著差异。第三，肠道菌群能干预宿主早期的脑部发育情况并对宿主行为产生显著影响。实验发现，与正常小鼠相比无菌小鼠能自主活动较多而焦虑样行为较少，但是较早暴露于有菌环境中的无菌小鼠行为更趋向于正常的SPF 小鼠。基于宏基因组学研究结果则显示，焦虑、抑郁、自闭症、精神分裂症和肠易激综合征等精神行为异常的患者与健康人相比均存在菌群结构发生变化的情况。最后，益生菌治疗已被证明可以改变大脑的行为。例如，双歧杆菌str. NCC3001 能改善中度结肠炎小鼠所表现出的焦虑样行为，而益生菌治疗也可以不同程度改变因母鼠与子鼠分离或实验性心肌梗死诱导出的抑郁样症状，增加小鼠之间的群体互动。上述证据不仅表明细菌-脑-肠轴是确实存在的，而且对中枢神经功能和宿主整体行为具有强烈的影响。目前用于肠道菌群研究的主要方法包括用抗生素干预、粪便细菌移植、益生菌治疗和无菌动物模型。尽管上述的每一种方法都有其局限性，但是仍然取得了很多可喜的进展。细菌对人中枢神经产生影响进而改变情绪和行为的能力也在逐渐被研究人员所重视。 　　2 肠道菌群与脑-肠轴的互通途径 　　肠道菌群之所以能对大脑产生一系列的影响，有赖于肠道菌群和大脑之间互通的信号通路。肠道菌群和大脑之间的沟通途径是一个复杂的网络，中间涉及免疫、神经、内分泌等多个系统的相互交叉作用，而确切的机制尚不明确。 　　2. 1 肠黏膜屏障 　　肠道是人体与肠道菌群接触最直接的器官，而肠黏膜更是与肠道菌群接触最直接的组织，因此肠黏膜屏障是细菌和脑-肠轴之间互通的第一站。在肥胖症中，肠黏膜通透性的增加能导致内毒素脂多糖( lipopolysaccharides，LPS) 通过肠黏膜屏障进入宿主血液或组织当中引起内毒素血症。在肠易激综合征、自闭症和精神分裂症患者的身上同样也发现了肠上皮通透性改变的情况。反之，肠道菌群对肠屏障功能亦具有重要的保护作用。例如在肥胖症和2 型糖尿病中，肠道菌群和益生菌可以经由内分泌细胞改善内毒素血症，减轻炎症反应。肠道菌群对肠黏膜屏障的保护功能很可能是通过一些内分泌细胞分泌的内分泌肽来完成的，例如胰高血糖素样肽-2 ( glucagonlikepeptide-2，GLP-2) 可以通过3 种途径维持肠黏膜屏障功能: ( 1) 诱导肠上皮细胞增殖，从而影响肠营养作用; ( 2) 上调肠紧密连接蛋白的表达，增加上皮细胞的连接程度; ( 3) 控制潘氏细胞生成抗菌肽来参与免疫调控，而抗菌肽则涉及到宿主菌群的分离，从而维持肠黏膜屏障的功能。值得注意的是，在使用GLP-2 抑制剂之后，益生菌虽然还能引起肠道菌群结构的改变，但是肠黏膜屏障的改善作用却完全被抑制。这一系列实验说明在肥胖症和2 型糖尿病中，L 细胞和肠道菌群之间的相互作用，可以改变肠壁黏膜的通透性和炎症反应程度。 　　2. 2 神经信号通路 　　消化道黏膜下具有丰富的神经网络结构，其拥有的神经细胞与头脑的神经细胞数量相当，因此肠黏膜神经丛又被称为“肠脑”或“第二大脑”。中枢神经系统( central nervous system，CNS) 和肠神经系统( entericnervous systems，ENS) 之间的交互作用主要是经由自主神经系统( autonomic nervous system，ANS) 和外周神经系统来实现的。益生菌、乳酸杆菌可以作用于肠道感觉神经的离子通道上，从而影响肠道的运动和疼痛感知。在无菌小鼠的肠管内，感觉神经元的肌间神经丛的兴奋性明显降低，但是对无菌小鼠的肠管移植了正常的肠道菌群后，后超极化的感觉神经元的兴奋性又会逐渐增加。有报道显示，鼠李糖乳杆菌( JB-1)种植到空肠后可以导致交感神经的传入进一步被激活，主要表现为自发性的兴奋频率增加，而长期予以鼠李糖乳杆菌L 治疗可以引起脑内GABA 受体