EGFR家族与肿瘤靶向治疗.pdfVIP

广州市宝迪科技有限公司分子诊断部学习周刊 第一期2012年8月24日星期五 EGFR 家族 与 肿瘤靶向治疗 摘自《恶性肿瘤分子靶向治疗》第二版 李恩孝 分子诊断产品技术支持 胡文经 广州市宝迪科技有限公司 第一节 EGFR的概念及其基因结构 一 EGFR 的概念 1．20世纪50年代，Cohen等在研究神经生长因子时，发现并分离出一种 能直接刺激表皮的生长与角化的活性因子，固命名为表皮生长因子 （epidermalgrowthfactor, EGF）。 2．20年后，170kD，1186个氨基酸组成的跨膜表皮生长因子受体（epidermal growthfactorreceptor,EGFR）被发现。 3．1981年Shih等在脑细胞瘤中发现原癌基因neu，由于neu 基因、EGFR 基因与禽类红白血病病毒癌基因V-ErbB 具有同源序列，现将EGFR 基因命名为C-ErbB-1（HER-1），neu 基因命名为C-ErbB-2（HER2）。 4．近年来又陆续发现C-ErbB-3（HER3）和C-ErbB-4（HER4），由此 组成了EGFR 家族。该家族都具有酪氨酸蛋白激酶活性的生长因子 受体，具有高度同源的氨基酸序列及相似的结构特征，但配体各不相 同，具有调节功能。 配体与受体：像生长因子这类与锚定蛋白（受体）结合的任何分子称为陪体；与细胞外信号分 子（配体）相结合引起细胞反应的蛋白称为受体。 HER：人类表皮生长因子（Human epidermal growth factor receptor）。 二 EGFR 家族成员及其基因结构 1． EGFR 家族，又称为EGFR 酪氨酸激酶家族，由4个不同的受 1 广州市宝迪科技有限公司 体酪氨酸激酶（receportyrosine kinases, RTK）组成，分别为：EGFR （HER-1 / ErbB-1）、ErbB-2（HER2 / neu）、ErbB-3（HER3） 和ErbB-4（HER4）。 a) ErbB-1 广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上。 b) ErbB-2 在正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表 达。 c) ErbB-3 在除造血系统外的多数部位有表达。 d) ErbB-4 在除肾小球及周围神经外的所有成年组织中均可检测到 其表达。 2． 定位于细胞膜上，由胞外的配体结合区、疏水跨膜结构域和胞内 酪氨酸激酶区三部分构成。 a) 胞内结构包含1 个酪氨酸激酶域和多个自身磷酸化位点。 b) 膜外区域由配体结合位点和2个富含半胱氨酸的区域够成，能结 合具有激动功能的多种配体。主要配体有 EGF 和转换生长因子 （transforminggrowthfactor-α， TGF-α）。 3． EGF 和TGF-α与EGFR 结合后，EGFR 形成二聚体，结合1个 ATP分子，激活EGFR自身酪氨酸激酶活性，使胞内自身磷酸化 位 点 ， 从 而 激 活 下 游 的 Ras-Raf-MAPK （mitogen-activated-protein-kinase,MAPK）级联系统和磷酸肌醇激酶 （phosphoinositolkinase）系统，成为下游信号转导的亲和位点，与多 种参与有丝分裂的信号转导分子产生高亲和，通过这些信号转导 系统将有丝分裂信号从细胞外传递到细胞内，从而有效调节细胞 2 广州市宝迪科技有限公司 对外界的刺激反应、细胞增殖、存活、黏附、迁移和分化等。 EGF 与EGFR ： 级联反应（cascade） 它