jak2基因突变对于骨髓增殖性肿瘤的分类,诊断和治疗的意义45.pptVIP

JAK2基因突变对于骨髓增殖性肿瘤的分类、诊断和治疗的意义 中山大学附属第三医院血液科 徐妍 硕士研究生 三、JAK-STAT信号途径 细胞因子与其相应受体结合后，引起细胞质受体构象的改变，进而激活与受体相关联的JAK激酶，JAK激酶能够使特异性受体的酪氨酸残基磷酸化，进而促使相应的STAT因子磷酸化，从而激活STAT因子。最后，激活的STAT蛋白从受体上游离形成二聚体，进入细胞核内与GAS（gamma activated site）增强子家族成员相结合，诱导靶基因表达。 （6）CEL-NOC、HES：CEL-NOC包含伴有嗜酸细胞增多的PDGFRA,PDGFRB 和FGFR1重排的髓系肿瘤。诊断两者都需要外周血嗜酸细胞计数≥1.5x109/L，排除继发性嗜酸细胞增多，排除其他急慢性髓系肿瘤，并且没有表型异常和/或克隆性T淋巴细胞。诊断HES需要没有细胞遗传学异常，外周血原始细胞2%或骨髓原始细胞5%两个条件。 基因检测在疾病诊断中愈来愈重要，从1960年在CML中发现了Ph染色体时开始， 除Ph染色体的特征性BCR-ABL基因，陆续在PV, ET和PMF中发现JAK2 V617F，PV中JAK2外显子12突变；在ET或PMF中发现的PLW515L/K，在伴有嗜酸细胞增多症的髓系恶性肿瘤中发现的PDGFRA, PDGFRB 或 FGFR1基因重排，在MCD中发现的KITD816V和其他KIT突变，在幼年型粒单细胞白血病（JMML）中的发现RAS通路突变（包括 RAS, PTPN11 或者NF1）。 这些与髓系恶性肿瘤发病相关的基因的发现，最终将导致一些新分类和诊断方式。例如，检测 FIP1L1- PDGFRA突变(用FISH 或者 RT-PCR)，PDGFRB-重排(用染色体核型或 FISH)，或者FGFR1易位 (用染色体核型)都是目前原发性嗜酸细胞增多症分类及选择治疗方案的必要检查。 既然JAK2突变广泛存在于MPN，那么，抑制JAK2基因来治疗MPN的药物也就具有相当的应用前景，如抑制JAK2基因表达的药物TG101209, Go6976, erlotinib都有应用于临床治疗的可能。 六、JAK2突变对于MPN的治疗意义 1、TG101209 2007年Pardanani A 等人研制出一种口服的生物小分子TG101209，能抑制JAK2 激酶(IC(50)=6 nM), 而对于其他的激酶如JAK3 抑制作用较弱(IC(50)=169 nM)。它能够抑制表达JAK2V617F 突变的Ba/F3细胞（小鼠原B细胞株）的生长。在人类表达JAK2V617F 突变的急性髓系白血病细胞株中， TG101209能够促进细胞凋亡，抑制JAK2V617F、STAT5 和 STAT3的磷酸化。这就预示着它可能治疗MPN，且其治疗作用在裸鼠模型中得到证实。 * * 1、MPD：是一系或多系分化相对成熟的骨髓细胞不断的克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病的统称。 2、MPD包含慢性粒细胞白血病（CML），真性红细胞增多症（PV），原发性血小板增多症（ET），和原发性骨髓纤维化（PMF）,慢性中性粒细胞白血病（CNL），慢性嗜酸细胞白血病/高嗜酸细胞综合症（CEL/HES）等多种疾病。 一、骨髓增殖性疾病（MPD） MPD的病因和发病机制尚未完全明确。2005年发表在Nature上的一篇文章首次报道了JAK2突变发生于多种MPD，在他们的研究中，约80％的PV患者存在JAK2基因突变，导致基因编码产物第617位氨基酸由缬氨酸突变为苯丙氨酸。 二、MPD发病机制 这一变化导致JAK激酶相关的特异性的受体酪氨酸磷酸化活性持续增强，使红细胞对细胞因子如EPO的反应增强，持续激活JAK-STAT信号途径，从而发生PV，这一机制在小鼠模型中得到证实。 同样地，JAK2 V617F也存在于其他MPD中[1] 。 这个基因突变的发现无疑对MPD的分类、诊断和治疗产生了深远的影响。 [1] James C, Ugo V, Le Couédic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature, 2005,434:1144-1148. JAK JAK Stat Stat Stat Stat Stat Stat 胞浆 胞核 胞浆 示意图：JAK-STAT信号途径 能够激活JAK2激酶的受体包括：EPO-R,TPO-R,GM-CSF-R,IL-3R,gp130受体家族等。 研究组 Jones AV [2] Vain