医疗药品生产验证实例分析.doc

药品生产验证 (讲 义) 药品生产验证发展的里程 抽样检验 扩大（强化）抽样检验 灭菌程序（周期性）验证 药品生产全过程验证 新药品开发研制验证 药品生产验证的基本线索 验证的基本要求 定义：证明任何程序、生产过程、设备系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动； 验证的三要素：⑴预定的标准； ⑵文件化的证据； ⑶良好重现性； 验证的前提：必要的稳定性； 验证的目的：为产品质量提供切实可靠的保证；减少报废、返工和用户投诉的次数； 常 见 形 式： ⑴前验证； ⑵同步验证； ⑶回顾性验证； ⑷再验证； 一、设备/系统验证 设备验证的主要内容 (安装确认与运行确认) 设备验证的范围 生产设备（根据不同的药品判断） 实验室设备 公用工程设施： 水系统(自来水、纯化水、注射用水) 空调系统(HVAC) 工业气体（压缩空气系统、氮气等） 真空系统 蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽） 输、配电系统等 安装确认技术资料附件的完整情况： ⑴ 设备图纸 ⑵ 合格证书 ⑶ 操作手册 ⑷ 备品备件清单 ⑸ 压力容器检定证 ⑹ 开箱验收记录 ⑺ 设备安装检查记录 ⑻ 安装图 ⑼ 工艺流程图 ⑽ 材质报告 设备验证(安装确认与运行确认)报告 报告中应具有： ⑴ 确认过程的详细描述 ⑵ 确认结果的统计与分析 ⑶ 确认结论 ⑷ 验证后设备或系统出现变更和控制的文件 目的：设备或系统最初的验证已为变更的控制奠定了基础，为了保证设备或系统始终处于已验证合格的状态，应对每一变更实施控制; 方法：当设备或系统发生任何修改或变更时，应进行一次全面评估。评估必须有充足、详细的文件支持，并按审批程序得到认可，以便确认变更后设备或系统是否仍处于已验证状态，如果验证合格的状态已改变，应对其进行再验证。 二、典型设备验证实例 (一)蒸汽灭菌机验证(湿热灭菌效果试验) 蒸汽灭菌机系统流程图 试验器材： 标准温度计； 热电偶(已校验)； 多点温度记录仪； 冰浴、油浴； U形管水银真空计； 耐压软管(与真空计接口配)； 生物指示剂_耐热标准菌： 嗜热脂肪杆菌（B.Stearothemophilus） 被灭菌物(玻璃瓶、铝盖、胶塞、工具、器具、衣物等)； 热分布试验： ①试验方法：将热电偶编号安置于灭菌机内指定位置，按121℃,15分钟的灭菌程序操作，连续进行3次，确认结果的重现性。在此基础上分析确定灭菌室内冷点位置。 ②判断标准：各测点温度均达到121℃，冷点与各测点平均温差不超过±2.5℃（内控标准）为合格。 热穿透试验(负荷试验)： ①试验方法：待灭菌物每一品种、每一个规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行三次灭菌操作，确认结果的重现性。并且还应作最大与最小装载方式试验。 ②判断标准：各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度FH≥121℃(按冷点温差校正后的温度)，持续时间30分钟以上，此时，应有Fo>8。 灭菌程序的微生物挑战试验： ①试验方法：将含有106/ml个嗜热脂肪杆菌悬浮菌条分别放置于指定各组合待灭菌物中，按设计的灭菌程序条件灭菌操作，然后恒温培养作无菌检查。 ②标准：药典附录XIH“无菌检查法”对试验菌条作无菌检查，结果应为阴性。若结果为阳性，则应查找原因，调整灭菌程序，重新试验，最终确定出完全杀灭生物指示菌的程序条件(温度、时间)。 三、生产工艺验证 工艺验证与验证总体系统的关系 工艺验证的过程 工艺验证的主要内容：①核心是工艺过程应保证产品质量； ②建立文件证明某工艺过程的可靠性和稳定性。 要素：①所有前期验证都已完成； ②各种生产工艺文件都已具备质量标准。 取样计划：成品和中间控制 验证生产次数 成品稳定性试验 工艺验证应包含的基本文件 工艺过程的标准及相关培训记录 批生产记录/设施的历史记录 原材料/成品的质量标准 质量检验取样计划： 实验室测试方法，相关的方法验证及培训记录 批生产记录 能满足工艺过程的正常运行 可收集工艺过程相关的所有重要数据 评审批生产记录中的以下内容 ： 工艺过程与要求是否一致 所有关键过程的文件记录 关键数据如数量的计算等 对于关键的工序要有足够的详细说明，以保证工艺过程严格地重现 比较典型的批记录差错：设定点的单一数据