[文献解读]ALK重排的肺癌患者对一代、二代ALK抑制剂耐药的分子机制.doc

. . . .......... Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer Cancer Discov July 2016 IF: 19.783 背景 1.ALK重排是非小细胞肺癌的一种典型的分子亚型。 2.虽然使用一代ALK抑制剂克唑替尼后，大部分患者病情得到了控制，但是基本上都会在用药1-2年后复发，有接近1/3的患者克唑替尼耐药是由靶基因的改变造成的。 3.近年来，一些二代药物在治疗ALK阳性非小细胞肺癌中发挥了非常明显的作用，而且二代药物对一些没有ALK耐药突变或者融合基因扩增的患者仍然有效，这表明一些患者的克唑替尼耐药是由于ALK活性抑制不够充分导致的。 4.尽管二代药物更为有效，但是患者仍然会复发，而目前对二代药物耐药的研究还停留在体外实验，案例报道，和小规模临床试验阶段，需要对耐药机制有更深入的研究。 摘要 目前针对ALK阳性的非小细胞肺癌患者，主流的治疗方式为首先使用一代ALK抑制剂克唑替尼，在疾病进展后继续使用二代药物，如色瑞替尼和Alectinib。即使患者不存在导致克唑替尼耐药的ALK突变，二代药物同样也会有效。因此作者对持续使用ALK抑制剂进行治疗的ALK阳性患者进行了多次组织活检，并发现，每一个ALK抑制剂都对应一个独特的ALK耐药突变频谱，并且在使用了二代药物以后，ALKG1202R突变频率明显升高。为了研究如何克服二代药物耐药，在一系列克唑替尼耐药的患者来源的细胞系中，作者研究了三代药物Lorlatinib的作用活性，并且发现，携带ALK耐药突变的细胞系对Lorlatinib敏感，而不携带ALK突变的细胞系则对Lorlatinib耐药。 意义: 1.ALK基因继发突变是导致二代ALK抑制剂耐药的主要机制，并预示着对三代药物Lorlatinib敏感。 2.本文强调了反复活检的重要性以及在靶向治疗疾病进展过程中，特别是在使用二代ALK抑制剂以后，进行基因分型的重要性。 ALK耐药突变在二代药物耐药患者中高频出现 1.在克唑替尼耐药的样本中，L1196M 和 G1269A突变出现频率最高，但是只有7%和4%，除此之外，还检出C1156Y (2%), G1202R (2%), I1171T (2%), S1206Y (2%), 和E1210K (2%)突变，以及ALK扩增。 2.在超过一半(13/24; 54%)的色瑞替尼耐药的样本中检出了ALK突变，其中有17%的样本检出了两个以上ALK突变。最高频检出的突变为G1202R(21%)和F1174C/L（16.7%），所有检出突变都已被证实或在本文中证实与耐药相关。 3.在Alectinib耐药的样本中，检出频率最高的是G1202R突变（29%），其次还检出I1171T/S (12%), V1180L (6%), 以及L1196M(6%)。 ALK耐药突变在二代药物耐药患者中高频出现 与一代药物耐药相比，在二代药物耐药的样本中ALK突变更为多见(P = 0.0002) ，而且两者有不同的突变频谱。而且G1202R是二代药物耐药后最常出现的突变类型。 ALK抑制剂连续用药导致耐药突变组合出现——A case report 1.E1210K突变可在能是早期克唑替尼耐药克隆中出现，接下来的Brigatinib治疗使这一突变富集并产生了S1206C突变。 2.手术可能将存在S1206C的克隆彻底清除，而E1210K突变可能仍存在于微小病灶中。 3.在Brigatinib耐药后的第二次切除样本中检测到了E1210K突变和新出现的突变D1203N。 结论：在ALK抑制剂连续用药的ALK阳性患者中，存在ALK耐药突变组合出现的情况。 ALK突变是导致ALK抑制剂耐药的主要原因 ——其他样本情况 1.虽然在个别患者中可能存在旁路信号被激活的情况，但是ALK突变仍然是导致ALK抑制剂耐药的主要原因。 2.虽然在耐药样本中TP53突变检出频率也较高，但无法判断这些突变是否在用药之前就已经存在。 EMT过程与ALK抑制剂耐药有关——A case report 一位ALK阳性患者依次使用了克唑替尼、Alectinib和色瑞替尼，在色瑞替尼耐药后的活检中，发现了一个恶性梭形细胞瘤，组织染色显示发生了上皮间充质转化（EMT）过程。 结论：EMT过程可能是该患者色瑞替尼耐药的主要原因。 EMT过程与ALK抑制剂耐药有关——其他样本情况 有42%（5/12）的样本检测到了