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治疗慢性心功能不全的药物进展 Progress in Drug Therapeutics of Chronic Cardiac Dysfunction 第一节 概述一、CHF 的病理生理机制和临床常用药物作用的环节 一）N-内分泌变化和心肌重构 图1 * ?受体信号转导的变化 ?-受体下调 正常时 CHF时 心肌细胞膜:?1受体为70－80％ 50％ ?2、? 为20－30％ 50％（但 反应性?部分与G 蛋白脱偶联） ?受体激酶（?ARK1）活性升高，增加?1受体的磷酸化，是?受体脱敏感的重要原因。 ? ??????治疗可考虑： ?受体?剂－美托洛尔，卡维地洛 拮抗过高的交感神经活性, 上调?1受体。 * RAAS AngⅡ：血管收缩、促生长、 ↑心脏的重构 AT1受体-促生长和促进纤维化作用 AT2 受体-抗肥厚或抗增殖，但促进凋亡。 AngⅡ的其他作用： ↑N末梢释放NA， ↑ Ald的分泌等 （图2） * 醛固酮 (Aldosterone) 水、钠潴留和排钾 引起心肌和血管的纤维化 其他： 直接损伤心肌和血管; 损伤压力感受器的功能; ↑交感N，↓副交感N的功能; * 心脏重构 （Cardiac remodeling） 定义: 在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。 显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。 宏观：心室体积增大和心室形态的变化。 与心脏重构有关的因素： 压力超负荷（室壁张力） 交感神经激活(如?1受体） AngⅡ 醛固酮 其他：见后 50-80 年代：血液动力学异常 80年代: 神经内分泌变化还对心肌有直接损害 90年代以后: 心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。 ? N-内分泌变化 ? ?心肌重构 ? 加重心肌损伤和心功能? ? N-内分泌变化 ? 恶性循环。 调节心脏重构的药物： ACEI、?-阻断药、醛固酮拮抗药等。 它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。 （二）其他与CHF发展有关的病理生理因素 精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP） 利钠肽 （natriuretic peptides） 心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成 脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）：更多在心室形成 C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。 三者均被中性内肽酶所降解。 内皮素（endothelin，ET）：ET-1 细胞因子（cytokines）：TNF?、IL2、IL6 细胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征 NO水平↓和氧化应激等 二、CHF药物治疗的发展史 1. 洋地黄期。1785年英国医师Withering，1841年 2. 利尿药期。1920年代，汞利尿剂 50年代后期，噻嗪类利尿药 3. 血管扩张药期。 20世纪70年代初 4. 新的正性肌力药期。 20 世纪70年代后期 5．ACE抑制药期。 从1980年代后期开始 基因治疗，干细胞治疗CHF 三、 CHF的治疗药物及其分类 常用药物 正在开发和评价中的药 ACEI和ARB Renin抑制药 ?-受体阻断药 加压素拮抗药 利尿药 ET受体拮抗药 强心苷 中性内肽酶抑制药 血管扩张药 人重组B-型利钠肽 醛固酮受体拮抗药 代谢治疗 正性肌力药 辅酶Q10 TNF?拮抗药 生长激素和生长激素释放肽 第二节 Commonly Used AgentsACEI CONSENSUS研究 （一）ACEI抗CHF的作用机制 ↓ACE；↓激肽酶 （图2） （二）ACEI 治疗CHF的临床效果和评价 基石，是 CHF 标准治疗的主要药物 降低心室重构的发生率; 提高生存率; 提高运动耐力; 提高生活质量。 欧洲心脏病学会: 治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。 1999年在美国治疗慢性CHF的指南: 所有左心