ABC转运载体和对药动学影响.pptVIP

ABC类转运载体及其对药物代谢动力学的影响 ABC类转运体： ATP结合盒(ATP-binding cassette，ABC)类物质外排转运载体。 底物：如糖、氨基酸、金属离子、多肽、蛋白质以及各种脂溶性物质。 ABC类载体是许多生命过程必须的，缺陷可以引起多种疾病或与多种疾病有关如囊性纤维化、神经系统疾病、视网膜变性、胆固醇和胆汁转运缺失、贫血症和药物反应异常等。 特点： 与ATP结合，利用ATP跨膜转运物质。底物分子转运是单向的，通常是泵出细胞外。 结构上：ATP-结合域, 称之为核苷结合包( NBF) 和跨膜(TM)域，后者一般由6个?-螺旋段组成。典型的ABC 载体有两个NBF 和两个TM域, NBF 存在于胞浆侧。 发现48 个ABC 载体,这些基因根据区域的构成和氨基酸的同组关系分成7个亚型。 许多ABC载体在脂质层的功能维持、脂肪酸转运和类固醇类转运方面有重要的作用。 ABC家族药物转运载体二级结构（三大类） NBD：ATP核苷结合点 三类ABC转运载体在极性细胞中的定位 一、 P-糖蛋白 (P-glycoprotein：P-GP ) ，ABCB1/MDR1 先与ATP结合，再水解是药物转运必需的。 不同的底物转运需要的ATP分子是不同的，每转运一个药物分子出细胞,需要0.3-3个分子的ATP。 P-gp 催化循环 P-GP转运柔红霉素(DNR) 跨膜两步过程。环孢素A (CsA), XR9576 (XR) 和长春碱 (VL)在细胞浆侧面阻断, 维拉帕米(VER)在细胞外侧阻断(优先占领). P-GP 底物 底物有秋水仙碱、阿霉素、长春碱、脂质、类固醇、化学异物和多肽等，似乎无共性。 多数底物是两性分子。 化合物脂溶性和氢键的数目决定底物与P-GP亲和力的重要参数。 脂溶性大或氢键数目多，P-GP的亲和性高。 电子供体基团间距离有一定范围是识别P-GP结合点必需的，至少其中一个2.5 ± 0.3?，另一个为4.6 ± 0.6? 。 P-GP 抑制剂 P-GP分布 与功能 肿瘤细胞：多药耐药 正常体内：生理性屏障 肠上皮（药物吸收） 脑血管内皮细胞（药物转运） 胆小管上皮细胞（药物排泄） 胎盘合胞体滋养细胞（药物转运） 血脑屏障（药物转运） 在脑血管内皮细胞腔侧面表达丰富的P-GP, 成为许多药物难以通过血脑屏障的原因。 顽固性癫痫与P-GP高表达有关，抑制P-GP 的过度表达逆转癫痫耐药（氟桂利嗪）。 炎症下调P-GP表达导致血脑屏障的通透性增加。 肠上皮细胞（药物吸收） 野生型小鼠灌胃 50 mg/kg 紫衫醇约有95%的药物原型从粪中排泄. 同时口服P-GP抑制剂 环孢素A( 50 mg/kg) → 32.4%, PSC 833(50 mg/kg) → 12.5%, GF120918(25 mg/kg) → 6.2%, LY335979(80mg/kg) → 34.9% 或R101933(80 mg/kg) → 73.6%。 在mdr1a/1b基因敲除小鼠，粪中原型排泄分数只有6%。 P-gP介导的药物外排，符合载体转运的特点，存在饱和特性 某些底物的M-M常数 对不同底物和剂量肠道P-GP作用不同 地高辛通常剂量是0.5到1mg，肠内的浓度不到10?mol/l，低于Km 58 ?mol/l。P-Gp 在吸收方面有重要的意义，可能是该药物吸收程度地和变异大的主要原因。 剂量大于50mg，肠内药物浓度达到mmol/l 水平， 可能超过相应药物的Km 值，P-GP的活性处于饱和，P-GP对药物吸收的贡献不大。 Indinavir：P-GP的底物，剂量高达 800mg，肠内浓度超过 1 mmol/L, 远远大于Km 140 ?mol/L， p-GP的作用对贡献不大，仍然有好的生物利用度。 一些药物如环孢素（200–700mg）、紫杉醇（100–200 mg），尽管剂量很高，由于这些药物的溶解度和释放度低，肠内的浓度低于Km值，但P-GP对吸收的影响仍然很大。 某些药物吸收程度随剂量增加而增加如(S)-(–)-talinolol计量校正的AUC 由 12.5 mg 剂量的18 ?g .h/l 增加到 200 mg 剂量的36?g .h/l。 图6. 人肠中不同部位P-gp和villin IOD ratio比值平均和变异.1/2代表十二指肠/近端空肠，3/4, 5/6, 和7/8 分别代表中段至远端空肠，近端回肠支远端回肠。 胎盘屏障 （药物转运） P-GP 存在于胎盘合胞体滋养层顶侧面膜，类似于血脑屏障，防止有毒物质从母体进入胎儿。 在P-GP缺陷或基因敲除动物，avermectin,