西北大学拟推荐2014年陕西科学技术奖励项目.doc

拟推荐项目一 成果名称：“君-使对药”有效成分群辨识技术研究 成果完成人：郑晓晖、王世祥、赵新锋、郑建斌、李子健、臧伟进、张群正、姜茹、张幼怡、边六交、肖超妮 成果完成单位：西北大学、西安交通大学、西安石油大学、北京大学第三医院、第四军医大学 项目简介： 君-使对药’有效成分群辨识技术研究”属医药卫生领域的基础研究，其所属学科为一级学科中药学和二级学科药理学和药物化学，主要内容是构建化学辨识、受体色谱辨识、功能辨识、功效辨识为核心的中药有效成分群辨识技术，并应用于创新药物的研发。 1）基于中医药认知方法，提出了“君-使对药”新概念 通过对传统经方、效方配伍组成及其性味、归经等特点进行归纳分析，发现：由复方中的君药和使药组成的特殊对药不仅有引经调和作用，而且反映了“七情”配伍中增效的“相使”关系。据此，提出了“君-使对药”新概念。这种特殊的“君-使对药”对中药复方发挥整体疗效，能起到“画龙点睛”的关键作用，反映中药复方综合用药、对证治疗、直达病所的特点。 2）以中药有效成分多靶点辨识为目标，创建了系列受体色谱新模型通过归纳分析体内药物与受体作用过程的特点和传统色谱技术的优缺点，将受体对药物识别的高特异性和色谱的高分离能力结合起来，提出了受体色谱新概念。探索性地研究了随意固定化、定向固定化及高容量键合方法对固定化蛋白质取向、构象、活性及蛋白质与药物相互作用的影响，建立了固定化功能蛋白构象“梳理”方法学及单柱单维、单柱多维和多柱多维等系列受体色谱技术。 3）整合现代生物学、化学及信息科学等技术和方法，建立了点、线、面为一体的中药有效成分群辨识技术体系选择与活血化瘀代表方剂复方丹参方中的“君-使对药”为研究对象，利用色谱-质谱、非平稳随机过程的中药主成分群数理模型和组合受体色谱等方法对上述药物及其含药血浆进行了系统分析，创立了以组合受体亲和色谱高效筛选技术为核心的集化学辨识（分子结构辨识）、功能辨识（药理机理辨识）和功效辨识（临床有效辨识）为一体的多种类、多层次和多靶点中药有效成分群辨识技术体系，发现了可作为一类化学新药候选药物的丹参素异丙酯。 4）建立了受体色谱进行新型药物分子设计研究思路，为高效药物设计开辟了新途径以受体色谱药物保留活性与结构关系研究结构为指导，以君药丹参中代表性的有效成分丹参素和使药冰片为例，设计并合成了丹参素冰片酯，进行了规范的临床前药效学研究。证明该化合物具有明显的抗脑缺血作用，且成药性良好。进一步有关咖啡酸冰片酯、没食子酸冰片酯和原儿茶酸冰片酯的类似研究证明，该研究可用于药物分子的快速设计，从而为在中医药理论指导下，进行药物分子设计，开发创新药物提供了思路。 该研究获得了国家科技部、国家教育部、国家自然科学基金委、陕西省科技厅等多家政府部门17项项目资助；现已获得国家发明专利授权2项，申请国家发明专利2项，获得国际PCT发明专利（美国、加拿大、俄罗斯、新加坡、韩国、新西兰、澳大利亚、日本等国家和欧洲地区20个国家专利授权）；获陕西高等学校科学技术奖2项；发表科研SCI论文42篇，被著名药物学家果德安, B Rigas和化学家A. Gambaro等分别在Trends in Pharmacological Sciences （IF=9.25），British Journal of Pharmacology（IF=5.07）和Environmental science technology （IF=5.26）杂志上做了重要评述；培养博士研究生11名、硕士研究生46名。 主要知识产权情况 国别 知识产权类别 项目名称 申请号 授权号(批准号) 中国 发明专利 β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸异丙酯及其合成方法 200410026105.3 ZL 200410026105.3 中国 发明专利 β-(3, 4-二羟基苯基)-α-羟基丙酸冰片酯、其合成方法和用途 200610042787.3 ZL 200610042787.3 美国 发明专利 取代β-苯基-α-羟基丙酸衍生物、其合成方法及其用途 PCT/CN2007/0011550 8017786 其他 发明专利 取代β-苯基-α-羟基丙酸衍生物、其合成方法及其用途 PCT/CN2007/0011550 2421443 其他 发明专利 取代β-苯基-α-羟基丙酸衍生物、其合成方法及其用途 PCT/CN2007/0011550 C07C69/732 其他 发明专利 取代β-苯基-α-羟基丙酸衍生物、其合成方法及其用途 PCT/CN2007/0011550 147841[WO2007/131446] 其他 发明专利 取代β-苯基-α-羟基丙酸衍生物、其合成方法及其用途 PCT/CN2007/0011550 10-1059639 其他 发明专利 取代β-苯基-α-羟